HomeMALATTIEMALATTIE ENDOCRINE E METABOLICHEMorbo di Graves (Tiroidite autoimmune)

Morbo di Graves (Tiroidite autoimmune)

Cenni introduttivi

La malattia di Graves è una condizione autoimmune originariamente conosciuta come “gozzo esoftalmico”, ma ora prende il nome da Sir Robert Graves, un medico irlandese che per primo descrisse la condizione nel 1835. È la malattia autoimmune più comune negli Stati Uniti. Un certo numero di condizioni può causare ipertiroidismo, ma la malattia di Graves è la più comune, interessando circa 1 persona su 200. Il più delle volte colpisce donne di età inferiore ai 40 anni, ma si riscontra anche negli uomini. La sovrapproduzione di ormoni tiroidei può avere una varietà di effetti sul corpo. I sintomi possono includere: aumentata sudorazione, perdita di peso (senza cambiamenti nella dieta), irregolarità mestruali, ansia, irritabilità, tachicardia, tremore alle mani ed ingrossamento del collo (gozzo). Meno comunemente compaiono dermopatia (pelle ispessita e rossa sugli stinchi) e disfunzioni della libido.

Eziologia

La malattia di Graves colpisce la ghiandola tiroidea, una parte importante del sistema endocrino. Regola il metabolismo rilasciando gli ormoni nel flusso sanguigno. Gli ormoni rilasciati dalla ghiandola tiroidea aiutano a mantenere il metabolismo del corpo alla giusta velocità. Più ormoni rilascia, più velocemente il metabolismo funziona. Normalmente, l’ormone stimolante la tiroide (TSH) prodotto nella ghiandola chiamata ipofisi, viene rilasciato per agire sulla tiroide ed inducendola a sintetizzare i veri ormoni tiroidei, T3 e T4. Nella malattia di Graves, il sistema immunitario produce auto-anticorpi che attivano il recettore del TSH (funzione agonista), inducendo la tiroide a produrre troppi ormoni, che accelerano il metabolismo ed inducono la sintomatologia clinica. Gli scienziati non conoscono la causa esatta della malattia di Graves. E’ noto che, per qualche ragione, il sistema immunitario viene indotto a bersagliare i recettori sulla ghiandola tiroidea, causando ipertiroidismo. La ricerca suggerisce che la malattia di Graves potrebbe essere causata da una combinazione di fattori genetici e ambientali.

Una storia familiare della malattia di Graves aumenta le probabilità di sviluppare la condizione, sebbene il suo modello di eredità sia sconosciuto. Le probabilità di sviluppare la malattia di Graves aumentano anche in caso di tabagismo, se si è sottoposti a stress emotivo o fisico, o in presenza di altre malattie autoimmuni. Una causa traumatica dal punto di vista emotivo, potrebbe fare perno su un terreno biologico e genetico adatti per scatenare la reazione autoimmune, un’ipotesi che i ricercatori sembrano avvalorare ogni giorno di più. Per dettagli al riguardo, si consulti l’articolo di questo sito: Traumi e malattie autoimmuni: come si vede il dolore “anima e corpo”. Una radice patogenetica sotto studio è quelle che collega la disbiosi intestinale (alterazione del microbiota), con simultanea infiammazione cronica dell’intestino che causa la cosiddetta “sindrome dell’intestino permeabile” (leaky gut). Lo stato infiammatorio cronico farebbe permeare frammenti di proteine nel circolo sanguigno, che potrebbero alterare la risposta immunitaria fino a farla volgere contro la tiroide.

L’oftalmopatia associata

La malattia degli occhi di Graves, nota anche come oftalmopatia (esoftalmo), colpisce circa la metà delle persone affette da morbo di Graves. Gli occhi possono diventare infiammati, sporgenti, retratti, sensibili e / o secchi. A causa della maggiore pressione sui nervi ottici, l’oftalmologia di Graves non trattata può portare a una visione doppia (diplopìa) ed, eventualmente, a una cecità parziale. Non è ancora chiaro il motivo per cui la malattia di Graves colpisce gli occhi in questo modo. La gravità della condizione non è correlata alla gravità dei sintomi oculari; può verificarsi prima che la condizione abbia inizio, o anche senza la malattia di Graves. E’ noto invece che si ha il deposito dietro i bulbi oculari di ialuronano e dermatano-solfato, due polisaccaridi costituenti lo strato cutaneo profondo e che fungono da molecole di adesione. Il perchè si depositino proprio in questo punto è oggetto di studio.

Diagnosistica clinica

La malattia di Graves può essere difficile da diagnosticare all’inizio. A parte l’oftalmopatia, la maggior parte dei sintomi della malattia di Graves sono condivisi con altre condizioni. L’ormone stimolante la tiroide (TSH) stimola la tiroide a rilasciare la tiroxina (T4) e la triiodotironina (T3); una semplice analisi del sangue per misurare i livelli di questi ormoni. Livelli anormalmente elevati di T3 e T4 e un livello molto basso di TSH sono buoni indizi della malattia di Graves. Un altro test per la malattia di Graves è chiamato assorbimento radioattivo di iodio. Il paziente consuma una piccola quantità di iodio radioattivo mediante liquido o capsula. Una volta ingerito, lo iodio si accumula nella tiroide. Il medico eseguirà quindi diverse scansioni utilizzando un tracciante radioattivo. Il primo è di solito fatto 4-6 ore dopo che lo iodio è stato preso. In seguito, una seconda scansione viene solitamente eseguita 24 ore dopo.

Trattamento

Ci sono una varietà di trattamenti disponibili per la malattia di Graves. La maggior parte ha lo scopo di inibire la sovrapproduzione di ormoni tiroidei prendendo di mira la ghiandola tiroidea; altri mirano a ridurre i sintomi.

Terapia con iodio radioattivo

Il trattamento più comunemente utilizzato per la malattia di Graves è la terapia con iodio radioattivo (I131); è stato utilizzato dagli anni ’40. È ancora popolare perché non è invasivo e molto efficace. Lo iodio radioattivo viene assunto per via orale e colpisce direttamente la tiroide. Lo iodio viene utilizzato dalla ghiandola tiroidea per produrre ormoni tiroidei. Quando viene assunto sottoforma di farmaco, lo iodio radioattivo si accumula presto nella ghiandola tiroidea e distrugge lentamente eventuali cellule tiroidee iperattive. Ciò si traduce in una riduzione delle dimensioni della ghiandola tiroidea e di un minor numero di ormoni tiroidei prodotti. Sebbene ci siano stati timori che le radiazioni possano aumentare il rischio di cancro alla tiroide, finora nessuno studio ha rilevato un aumento del pericolo. Tuttavia, vi è un rischio molto piccolo di tumori secondari che possono derivare da questo trattamento.

Farmaci anti-tiroide

Tre composti sono disponibili col metimazolo (MMI) come antitiroideo classico e più ampiamente distribuito. In confronto, il carbimazolo (CBM) è un farmaco inattivo e molto meno disponibile in tutto il mondo. Esso viene rapidamente metabolizzato nel sangue in MMI con una potenza mediamente 2 volte più debole rispetto alla MMI. Il propiltiouracile (PTU) è il composto meno potente (10 volte più debole dell’MMI). Tuttavia, la PTU inibisceulteriormente la deiodinazione della tiroxina (T4) a T3 nei tessuti periferici. L’MMI ha l’emivita più lunga, un profilo di effetti collaterali accettabile e basso ed è, quindi, considerato l’ntitiroideo standard con la massima efficacia. L’assorbimento di MMI dopo somministrazione orale si avvicina al 100% portando a livelli sierici di picco entro 1 o 2 ore.

I sintomi normalmente migliorano entro 4-6 settimane dall’inizio del trattamento. I farmaci anti-tiroide possono essere spesso utilizzati in combinazione con altri trattamenti come la terapia con iodio radioattivo o la chirurgia. L’interruzione della terapia è indicata dopo aver raggiunto sia l’eutiroidismo biochimico (ormoni tiroidei entro il range normale) sia la conversione sierologica (test TSH-R-Ab negativo). Infatti, la misurazione dei livelli di TSH-R-Ab in generale e di TSH-R-Abs stimolatorio in particolare è clinicamente utile a 18 mesi e predittiva di recidiva (TSH-R-Ab stimolatorio persistente) o remissione (TSH-R-Ab negativo). Le linee guida europee raccomandano la continuazione di una somministrazione di MMI a basso dosaggio per ulteriori 12 mesi, con ripetuti test TSH-R-Ab dopo 1 anno

Beta-bloccanti

I beta-bloccanti sono tradizionalmente prescritti per trattare problemi cardiaci e ipertensione. Funzionano bloccando gli effetti di adrenalina e altri composti simili. Possono aiutare a ridurre i sintomi nella malattia di Grave. I pazienti con malattia di Graves possono essere più sensibili all’adrenalina, questo può causare sintomi come sudorazione, agitazione, la tachicardia e ansia. I beta-bloccanti possono aiutare ad alleviare questi sintomi, ma non curano la malattia di Graves stessa. I beta-bloccanti sono spesso usati insieme ad altri trattamenti, il che significa che c’è il rischio che si possano verificare effetti collaterali, a causa dei diversi farmaci che interagiscono l’uno con l’altro.

Novità terapeutiche per l’orbitopatia

Il recettore del TSH (TSH-R) è il bersaglio primario dell’autoimmunità orbitale come dimostrato in modo convincente da modelli animali di orbitopatia di Graves, indotta dall’immunizzazione con solo TSH-R. L’analisi immunoistochimica del tessuto orbitale umano rivela l’immunoreattività del TSH-R e l’attivazione del TSH-R influisce sul grasso orbitale. Tuttavia, recenti esperimenti in vitro hanno dimostrato che l’IGF-1R è un attore chiave aggiuntivo e un autoantigene rilevante nella patogenesi. Questo è stato ipotizzato per la prima volta da un gruppo britannico, che ha dimostrato lo spostamento del fattore insulino-simile-1 (IGF-1) da parte delle immunoglobuline GD dai siti di legame dell’IGF-1R su fibroblasti coltivati ottenuti chirurgicamente da pazienti con orbitopatia. Questo nuovo autoantigene è espresso sulla superficie delle cellule bersaglio orbitali e sulle cellule T e B nei pazienti con orbitopatia. Ulteriori prove del ruolo principale dell’IGF-1R nell’orbitopatia sono state aggiunte dai test in vitro del nuovo anticorpo monoclonale umano anti-IGF-1R teprotumumab.

Due ampi studi di fase II e III, consecutivi, randomizzati, multicentrici, controllati con placebo, hanno dimostrato l’efficacia e l’accettabile tollerabilità di teprotumumab in soggetti con malattia dell’occhio tiroidea grave e attiva. Questo farmaco ha portato a un rapido e notevole miglioramento di tutti i sintomi e segni di gravità e attività della malattia durante e / o dopo il primo ciclo di 8 infusioni endovenose consecutive nell’arco di 24 settimane (endpoint primario). In entrambi gli studi, alla settimana 24 sono stati osservati aumenti significativi del punteggio totale del questionario sulla qualità della vita specifico per la malattia. All’inizio di quest’anno, teprotumumab è stato approvato dalla FDA americana per il trattamento di pazienti adulti con malattie gravi e orbitopatia attiva. In via alternatica si sta pensando di bloccare il recettore del TSH con la stessa strategia. Nel Regno Unito sono in corso studi clinici per testare l’efficacia e la sicurezza di un anticorpo umano monoclonale (K1-70) che mira e blocca l’attivazione di TSH-R da parte di autoanticorpi stimolanti del TSH-R.

Chirurgia

Poiché gli altri trattamenti della malattia di Graves sono costantemente migliorati, la chirurgia è ora meno comune. Tuttavia, è ancora usato se altri trattamenti non hanno successo. La tiroidectomia è la rimozione di tutta o parte della ghiandola tiroidea – quanto dipende dalla gravità dei sintomi. Il più grande vantaggio della chirurgia è che è probabilmente il modo più veloce, più coerente e più permanente per ripristinare i normali livelli di ormone tiroideo. Dopo l’intervento chirurgico, i pazienti possono avvertire dolore al collo e una voce rauca o debole, tuttavia, questi dovrebbero essere solo temporanei, a causa del tubo di respirazione che viene inserito nella trachea durante l’intervento chirurgico. Una cicatrice sarà presente dopo l’intervento chirurgico, la sua evidenza dipenderà dalla quantità di tiroide rimossa. Se viene rimossa solo una parte della tiroide, la porzione rimanente è in grado di assumere le sue funzioni. Se viene rimossa tutta la tiroide, il corpo non sarà in grado di produrre abbastanza ormoni tiroidei, una condizione nota come ipotiroidismo. Per trattare questo, un medico prescriverà pillole ormonali, che sostituiscono l’effetto dell’ormone. Una caratteristica della malattia di Graves che è diversa da altri tipi di ipertiroidismo, è i suoi effetti sugli occhi. La malattia di Graves è l’unico tipo di ipertiroidismo associato a gonfiore e infiammazione del tessuto oculare.

Gestione in gravidanza

L’ipertiroidismo di Graves colpisce dallo 0,1% allo 0,2% delle gravidanze e aumenta il rischio di esiti avversi sia nella madre che nel bambino. In modo ottimale, le donne ipertiroidee dovrebbero essere rese biochimicamente eutiroidee prima della gravidanza. Il medico curante deve affrontare sfide riguardanti le indicazioni e le opzioni di trattamento, nonché l’uso degli ATD. Sia l’MMI che il PTU attraversano la placenta con cinetica simile e possono produrre ipotiroidismo fetale-neonatale ed effetti teratogeni nell’embrione. I tassi di anomalie alla nascita indotte da ATD sono dal 3% al 4% e dal 2% al 3% per MMI (aplasia cutanea, atresia esofagea e coanale) e PTU (fistola branchiale, cisti renali), rispettivamente. L’intervallo di tempo critico per l’esposizione del feto è compreso tra la settimana 5 e la 6 e la settimana 10. Il PTU è l’antitiroideo raccomandato dalle linee guida durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, se la paziente assumeva meno di 10 mg di MMI prima della gravidanza e i livelli sierici di ormone tiroideo libero rientrano nell’intervallo normale, gli antitiroiodei possono essere interrotti alla settimana 5 e la T4 libera sierica e la T3 libera possono essere controllate settimanalmente

Indicazioni dietetiche

La malattia di Graves può causare una sensibilità allo iodio, secondo l’Istituto Nazionale di Diabete e Malattie Digestive e Renali (NIDDK). Lo iodio si trova nelle alghe, nei frutti di mare e nella maggior parte del pesce. Consumare cibi ricchi di iodio o di assumere integratori di iodio può peggiorare i sintomi della malattia di Graves. Un modo naturale di rallentare la funzionalità tiroidea è alimentarsi con ortaggi del gruppo delle Brassicacee (cavolo, cavolfiore, broccolo, cavoletto di Bruxelles, verza e senape), poichè sono ricchi di tiocianati. Queste sostanze bloccano la captazione dello iodio da parte della tiroide, ma è bene consultare il parere medico per aggiustamenti alimentari o nutrizionali. Qualsiasi cambiamento dietetico dovrebbe essere discusso prima con un medico, come pure con un integratore multivitaminico o con un medicinale per la tosse, poiché questi possono contenere iodio. 

  • a cura del Dr. GIanfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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