HomeRICERCA & SALUTECarcinoma mammario: non solo i recettori, anche gli oncogeni sono un bersaglio

Carcinoma mammario: non solo i recettori, anche gli oncogeni sono un bersaglio

L’oncogene c-Myc, un gene con un alto potenziale di iniziazione del cancro, è sovraespresso in oltre il 40% dei tumori al seno. C-Myc programma le cellule del cancro al seno per costruire più macromolecole (cioè proteine ​​e DNA), accelerando il metabolismo del glucosio (glicolisi) e producendo glutammina, un amminoacido che serve alla produzione di basi nucleotidiche (purine e pirimidine) necessarie per la sintesi del DNA. Tuttavia, crea anche una vulnerabilità metabolica rendendoli più sensibili a un tipo di morte cellulare noto come apoptosi. I ricercatori dell’Università di Helsinki hanno esplorato il potenziale di questo tipo di morte cellulare studiando un farmaco chiamato venetoclax, una molecola che si lega a Bcl-2. Questa proteina è un inibitore dell’apoptosi espressa in molti carcinomi aggressivi e anche nei tumori della mammella. Venetoclax è stato approvato per il trattamento di alcune leucemie ma non ancora per il trattamento del cancro al seno; ma la metformina è stat identificata in aggiunta nella ricerca di farmaci che potrebbero potenziare l’azione letale del venetoclax nei tumori mammari.

L’inibizione dell’apoptosi è un segno distintivo del cancro. L’up-regulation delle proteine ​​di sopravvivenza è stata implicata nella crescita del tumore e ridotta sensibilità alla terapia anti-cancro. Il Bcl-2 è un gene che risponde agli estrogeni ed è sovra-espresso in circa l’80% dei cancri della mammella ER-positivi (ER+) primari. È un fattore prognostico ben noto che può essere facilmente valutato mediante immunoistochimica o analisi genomiche. Bcl-2, tuttavia, è spesso espresso ad alti livelli nei tumori con prognosi più scarsa. In effetti, il tasso di mortalità annualizzato a seguito di una diagnosi precoce del carcinoma mammario è simile per la positività di ER o Bcl-2. Dati preclinici da modelli di trapianto derivati ​​da pazienti con carcinoma mammario ER+, hanno suggerito che il dosaggio intermittente con venetoclax ha sinergizzato con il tamoxifene per migliorare la risposta del tumore aumentando l’apoptosi. Per questo motivo, il team a studiato come colpire l’oncogene c-Myc con venetoclax, in campioni freschi di cancro al seno ottenuti da interventi chirurgici eseguiti presso l’Ospedale dell’Università di Helsinki.

Lo studio mostra che i tumori erano inizialmente pieni di linfociti uccisi dal tumore; tuttavia, dopo il trattamento, scomparvero in gran parte e le restanti cellule killer hanno espresso PD-1, un marker di esaurimento delle cellule immunitarie. Per aiutare le cellule immunitarie a combattere meglio il tumore, i ricercatori hanno sviluppato una nuova strategia di trattamento. Innanzitutto hanno attaccato le cellule tumorali con una combinazione di metformina + venetoclax per ridurre le dimensioni del tumore e risvegliare i linfociti killer. La metformina è un noto farmaco antidiabetico che imita la carenza di energia nelle cellule. Attiva una cascata di segnalazione che altera la produzione di energia e alla fine porta le cellule alla morte apoptotica. Metformina e venetoclax, quando somministrati insieme, uccidevano le cellule tumorali del seno in coltura e bloccavano la crescita tumorale nei modelli animali del cancro al seno. Tuttavia, i ricercatori hanno presto scoperto che il trattamento con metformina più venetoclax teneva i tumori sotto controllo, solo se i topi venivano attivamente trattati con i farmaci;

Una volta che il trattamento è stato interrotto, i tumori sono ricresciuti. I ricercatori hanno poi capito che la sua combinazione di farmaci sfrutta specifiche vulnerabilità metaboliche che alti livelli di c-Myc creano nelle cellule tumorali. Dopo che i tumori primari sono stati rimossi chirurgicamente, i topi sono stati quindi trattati con una tripla combinazione: metformina, venetoclax e un anticorpo antiPD-1, per mantenere attive i linfociti killer a lungo termine. Con questa combinazione la sopravvivenza dei topi portatori di tumori impiantati è stata estesa in modo drammatico, rispetto ai topi trattati con combinazioni singole o doppie. Più recentemente, un altro gruppo di ricerca indipendente ha scoperto che se all’adriamicina, l’antibiotico anticancro base del trattamento del carcinoma mammario, oltre alla metformina si aggiunge la naringenina, si ottiene un effetto letale sul tumore triplo negativo sia in vitro che in vivo. La combinazione ha permesso di usare dosi inferiori di adriamicina, che è notoriamente tossica per il cuore, ed aggiungere la naringenina che è un polifenolo presente in natura, nello specifico negli agrumi come arance e pompelmi.

Ci sono diverse opzioni allo studio, dunque, che comprendono molecole naturali volte ad interferire con il metabolismo alterato delle cellule tumorali in modo più specifico di come si faceva con i vecchi trattamenti chemioterapici del passato.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Xue L et al. Breast Cancer Res Treat. 2020 Sep 17. 

Haikala HM et al Nat Commun 2019 Feb 6; 10(1):620.

Zhao Z et al. Inflammopharmacology 2019; 27(5):1021.

Matulis SM et al., Boise LH. Leukemia 2019 Jan 24.

Uchida A et al., Miura I. Haematologica. 2018 Dec 6. 

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
- Advertisment -

ARTICOLI PIU' LETTI

CHIUDI
CHIUDI