La Febbre gialla

Storia ed epidemiologia

La febbre gialla (YF), causata dal virus della febbre gialla (YFV) che è il membro prototipo del genere Flavivirus, è stata storicamente considerata una delle malattie infettive più pericolose. Endemico delle regioni tropicali e subtropicali del Sud America e dell’Africa, l’YFV viene trasmesso all’uomo tramite le zanzare dei generi Haemogogus, Sabethes e Aedes. YFV circola principalmente in un ciclo silvestre (o giungla) tra zanzare e primati non umani (NHP). Tuttavia, l’invasione umana in aree più rurali può introdurre YFV nelle aree urbanizzate (ciclo urbano), con conseguente circolazione virale da uomo a uomo tramite zanzare antropofile. Nel 2013, l’OMS ha riferito circa 84.000-170.000 casi di YF e 29.000-60.000 decessi in Africa.

Ogni anno, ci sono circa 80.000-200.000 casi di YFV in tutto il mondo. Il numero di decessi ogni anno è comunemente stimato tra 30.000 e 60.000, con un tasso di mortalità tra il 20 e il 60%. Tuttavia, non sono stati condotti studi epidemiologici esaustivi per supportare pienamente queste stime. Nonostante sia endemico nelle regioni tropicali e subtropicali del Sud America e dell’Africa, numerose linee di evidenza genetiche ed epidemiologiche supportano un’origine africana di YFV. La sua introduzione nelle Americhe, probabilmente attraverso la tratta degli schiavi nel XVI secolo, ha innescato una drammatica reazione a catena di focolai in tutto il continente tra il XVII e il XVIII secolo.

Le condizioni climatiche sub-tropicali e la presenza di specie di zanzare permissive in America Centrale sono state favorevoli all’introduzione dell’YFV, che si è poi rapidamente diffuso verso aree non endemiche e più popolate come le città costiere degli Stati Uniti orientali. Durante i secoli XVIII e XIX, in America si verificarono almeno 25 grandi epidemie che uccisero centinaia di migliaia di persone. L’epidemia del 1793 a Filadelfia, che uccise il 9% della popolazione della città (circa 5.000 morti), è un ottimo esempio della minaccia YF rappresentata per la salute umana e lo sviluppo economico durante questo periodo. Tra il 1900 e il 1920 i programmi di controllo delle zanzare portarono all’eradicazione della febbre gialla urbana negli Stati Uniti e in diversi paesi dell’America centrale e meridionale. Entro la fine del 20 ° secolo, YF aveva cambiato il suo status di grave minaccia per diventare una malattia trascurata.

YFV: interazioni fra ambiente e vettori

All’interno di una zanzara si verifica un complicato processo biologico che trasmette con successo un agente patogeno, come un virus, da un ospite all’altro. La zanzara deve prima essere attratta da un ospite specifico. Le zanzare variano notevolmente nelle preferenze del loro ospite. Alcuni, come Aedes aegypti, preferiscono fortemente il sangue umano e ignoreranno altre fonti di farine di sangue se riescono a trovare un essere umano. Altri, come Aedes albopictus, hanno preferenze più cosmopolite e si nutriranno di qualsiasi fonte di sangue disponibile, sia animale che umana. Le zanzare Aedes albopictus sono state responsabili di focolai di infezioni umane (comprese dengue e chikungunya) in cui gli esseri umani sono la principale fonte di sangue disponibile. La capacità di Aedes albopictus di nutrirsi di molte specie diverse significa anche che possono potenzialmente fungere da vettori ponte e trasportare virus da una specie all’altra, ad esempio dagli animali agli esseri umani.

Questo attributo, combinato con il loro habitat più ampio nelle aree boschive e nei parchi, solleva la preoccupazione che possano trasmettere all’uomo i virus che di solito si trovano negli animali. La competenza vettoriale si riferisce alla capacità di un vettore, come una zanzara, di acquisire e trasmettere un agente patogeno, come i virus o il parassita della malaria. Le zanzare sono refrattarie alle infezioni da molti virus. Un virus deve superare molteplici barriere per essere trasmesso da una zanzara. Il virus deve infettare le cellule epiteliali dell’intestino medio della zanzara. Per fare questo, deve superare gli enzimi digestivi nella zanzara, il microbiota interno e la barriera fisica dell’epitelio dell’intestino medio. Il virus deve infettare, replicarsi, essere eliminato e quindi attraversare la lamina basale nell’emolinfa della zanzara. Per essere trasmesso, il virus deve attraversare la lamina basale che circonda la ghiandola salivare e infettare le cellule acinose. Da quel sito, il virus può essere inoculato negli ospiti al momento dell’allattamento al sangue. Se le ghiandole salivari sono infette, il virus persiste nella saliva per tutta la vita della zanzara, consentendo alla zanzara di trasmettere il virus a più di un ospite.

Un virus può infettare l’intestino medio ma non essere in grado di diffondersi o non essere in grado di infettare le ghiandole salivari. In laboratorio, le zanzare possono essere autorizzate a nutrirsi di sangue contenente virus e possono quindi essere testate in vari momenti per valutare la presenza di virus in vari siti e la sua presenza nella saliva delle zanzare. La capacità vettoriale tiene conto del numero di zanzare relative all’ospite, della velocità di alimentazione sanguigna giornaliera sull’ospite specifico (animale o umano), della competenza del vettore (la velocità di trasmissione tra le zanzare esposte al virus), della sopravvivenza quotidiana della zanzara specie o popolazione studiata e il periodo di incubazione esterno (tempo impiegato dalle zanzare per trasmettere il virus dopo l’esposizione iniziale). Pertanto, la capacità vettoriale tiene conto anche dei fattori ambientali e delle zanzare che influenzano il comportamento, la longevità e l’attività mordente delle zanzare.

Biologia del virus

YFV è un virus con involucro che contiene un genoma di RNA a singolo filamento con senso positivo di circa 11.000 nucleotidi. Un singolo frame di lettura aperto codifica per una grande poliproteina di 3.400 aminoacidi che viene trasformata in dieci proteine ​​virali: tre proteine ​​strutturali (Core, PrM ed E) e sette proteine ​​non strutturali (NS; NS1, NS2A-2B, NS3, NS4A -B e NS5). YFV si lega in modo aspecifico al glicosaminoglicano eparan solfato sulla superficie delle cellule ospiti come gli epatociti o le cellule dendritiche (DC). Tuttavia, il recettore cellulare ospite a cui E, la principale glicoproteina dell’involucro YFV, si lega prima della fusione del virus rimane sconosciuto.

Dopo l’ingresso tramite endocitosi mediata dalla clatrina e il rilascio del genoma virale nel citoplasma, il genoma dell’RNA virale viene tradotto in una grande poliproteina ed elaborato dalle peptidasi del segnale cellulare e dalla proteasi virale NS2B / 3. Diversi fattori ospite sono coinvolti nell’elaborazione o traduzione della proteina flavivirus, come il complesso segnale peptidasi associato al reticolo endoplasmatico (coinvolto nell’elaborazione della giunzione Pr-E), DNAJC14 (coinvolto nella regolazione dell’elaborazione della poliproteina) e le proteine ​​ribosomiali RPLP1 e RPLP2 (importante per la traduzione di poliproteine).

Dopo un’efficace traduzione ed elaborazione delle poliproteine, la formazione del complesso di replicazione dell’RNA – probabilmente tramite il reclutamento di NS1 e del complesso di replicasi NS3-NS5 da parte di NS2A, NS4A e NS4B – insieme ai riarrangiamenti di membrana indotti da NS4A promuove la replicazione dell’RNA virale attivo. Si suggerisce inoltre che il recettore chinasi 2 accoppiato alla proteina G (GRK2) svolga un ruolo nella replicazione dell’RNA virale di YFV, nonché durante le infezioni da virus dengue ed epatite C. Complessivamente, nonostante l’identificazione di diversi fattori cellulari importanti per l’infezione, il ciclo di vita di YFV rimane non completamente compreso.

Patogenesi di YFV e risposte immunitarie

Dopo il morso di una zanzara infetta, gli individui sperimentano tipicamente un periodo di incubazione da 3 a 6 giorni, mostrando successivamente sintomi simil-influenzali prima di un periodo di remissione di 1 o 2 giorni. Dopo la remissione, alcuni pazienti (20-60%) progrediscono verso una fase più tossica della malattia, caratterizzata da febbre emorragica, ittero, trombocitopenia, insufficienza epatica e renale. Queste caratteristiche patologiche possono portare a disfunzioni multiorgano più generalizzate, vasculopatia e persino alla morte. La patogenesi della YF è viscerotropica nell’uomo con replicazione virale nel fegato fondamentale per l’instaurarsi della malattia.

I modelli attuali suggeriscono che dopo la trasmissione di YFV dalle ghiandole salivari delle zanzare all’ambiente dermico dell’ospite, il virus infetta le DC e circola ai linfonodi. In questo tessuto, YFV amplifica e innesca la risposta immunitaria cellulare prima di diffondersi attraverso il sangue periferico, raggiungendo infine il fegato per la replicazione attiva. In questo organo bersaglio principale, YFV induce l’apoptosi degli epatociti e la necrosi litica, che, combinate con la steatosi, provocano la maggior parte dei danni al fegato osservati durante l’infezione.

Lesioni significative possono verificarsi anche nel cuore, nel timo, nei reni e nella milza, dove sono state riportate prove di replicazione nell’uomo. L’apoptosi degli epatociti è considerata centrale nella patogenesi della YF. Oltre all’effetto citopatico indotto dal virus, diversi studi suggeriscono che la risposta immunitaria stessa, tramite una risposta sistemica e sbilanciata delle citochine (o tempesta di citochine), è un fattore determinante dell’epatotossicità e della malattia YF.

Fase di incubazione (viremia)

L’infezione da YFV da una puntura di zanzara ha tipicamente un periodo di incubazione di 3–6 giorni (range: 2–9 giorni). Tradizionalmente si presumeva che YFV potesse essere rilevato successivamente nel siero, plasma o sangue intero di pazienti sintomatici durante i primi 5 giorni di malattia. La diagnostica molecolare ha ora dimostrato che l’RNA virale può essere rilevato in modo efficiente per periodi più lunghi nel sangue e nei tessuti autoptici dei casi gravi e fino a 20 giorni dopo la comparsa dei sintomi. I dati sulla rilevazione di YFV in altri fluidi corporei, come l’urina, la saliva o lo sperma, sono scarsi a seguito di un’infezione naturale. È stato dimostrato che YFV può essere rilevato per un periodo di tempo più lungo nelle urine che nel siero e può essere rilevato fino a 25 giorni dopo l’inoculazione in caso di sospetti eventi avversi dopo la vaccinazione YF. Recentemente, YFV RNA è stato rilevato in modo efficiente nei campioni di urina da casi di infezione naturale e nello sperma fino a 20 giorni dopo l’insorgenza della malattia, che è anche un tempo di rilevamento sostanzialmente più lungo rispetto al siero.

Sintomatologia clinica

Come in altre infezioni da flavivirus, la maggior parte delle persone con infezione da YFV è asintomatica. Quando presenti, i sintomi possono includere febbre, mal di testa, nausea, dolori muscolari, mal di schiena, vomito, ittero e sanguinamento dalla bocca, dal naso, dagli occhi o dallo stomaco. Nel 25-50% dei casi, la malattia può progredire fino alla sindrome emorragica completa con insufficienza multiorgano. Il trattamento per YF è solo di supporto. Il decorso clinico comprende tre fasi: infezione, remissione e intossicazione, spesso senza una chiara demarcazione dello stadio. Durante il cosiddetto periodo di remissione, che inizia 3-4 giorni dopo la comparsa dei sintomi, i segni clinici si attenuano e il paziente può andare in remissione o, al contrario, peggiorare nella fase di intossicazione.

Questo è caratterizzato da febbre alta, nausea, vomito, dolore addominale e cambiamenti nella coscienza. L’ittero da bilirubina in eccesso deriva dal danno alle cellule del fegato (unicamente tra le febbri emorragiche), insieme a epistassi, sanguinamento della mucosa orale, ematemesi ed emorragia petecchiale. I pazienti possono peggiorare ulteriormente rapidamente e il 20-50% morirà 7-10 giorni dopo la comparsa dei sintomi. L’ittero e l’aumento degli enzimi epatici, in particolare i livelli sierici di aspartato aminotransferasi (AST) superiori a 1200 UI/l, sono stati correlati alla gravità della malattia e alla mortalità più elevata. L’insufficienza renale è anche una manifestazione di YF grave e fatale e livelli di azotemia superiori a 100 mg/mL erano associati a un elevato rischio di morte.

Diagnostica di laboratorio

La diagnosi clinica di YF è problematica perché i sintomi assomigliano a quelli di una vasta gamma di malattie, tra cui dengue, altre malattie virali emorragiche, leptospirosi, epatite virale e malaria. Tutte queste malattie devono essere considerate nella diagnosi differenziale e la conferma di laboratorio è essenziale. Il rilevamento di IgM specifiche per YFV in assenza di recente vaccinazione contro YF e diagnosi negativa (inclusi anticorpi IgM) per altri flavivirus è considerato una conferma di YF. A marzo 2018 sono stati descritti undici test RT-PCR quantitativi in ​​tempo reale per il rilevamento molecolare del genoma YFV.

Inoltre, negli ultimi anni sono stati riportati quattro test alternativi orientati alla diagnosi sul campo e al point of care basati sull’amplificazione isotermica del genoma virale. Il protocollo qRT-PCR generico è attualmente raccomandato dalla PAHO come metodo di riferimento per la diagnosi di YF nei laboratori di riferimento. Questo test robusto funziona altrettanto bene con una varietà di reagenti commerciali, è stato ampiamente convalidato e implementato in diversi laboratori e fornisce un profilo di sensibilità e specificità appropriato per un rilevamento affidabile dei casi.

Il test di neutralizzazione della riduzione della placca (PRNT), o test di neutralizzazione del virus (VNT), è il metodo più specifico per la rilevazione degli anticorpi YFV e l’attuale “gold standard” per la diagnosi differenziale del flavivirus. Altri test attualmente utilizzati per la rilevazione di anticorpi IgM e IgG contro YFV includono metodi interni di immunofluorescenza indiretta (IIF), che richiedono personale ben addestrato per una corretta interpretazione, e test di inibizione ELISA e MAC-ELISA.

Approcci terapeutici

Non ci sono terapie approvate contro le infezioni da YFV e il trattamento della malattia da YF si basa su cure di supporto per alleviare i sintomi della malattia. Sebbene la sua presentazione clinica iniziale possa essere benigna, il 15% dei pazienti sintomatici può progredire rapidamente a febbre gialla grave che richiede supporto di terapia intensiva. Ciò include l’uso profilattico di farmaci anti-convulsivi per ridurre la frequenza delle crisi e l’uso di inibitori della pompa protonica per via endovenosa per il trattamento del sanguinamento gastrico. La riproposizione dei farmaci è stata adottata come strategia per identificare i composti de-risked che hanno dimostrato un profilo di sicurezza nei modelli preclinici o nell’uomo, con un potenziale risparmio di tempo per lo sviluppo del farmaco.

Sebbene attualmente non ci siano antivirali approvati per il trattamento o la prevenzione di YF, ci sono diversi candidati riproposti nella pipeline di sviluppo del farmaco. Galidesivir e Sofosbuvir sono stati visti inibire la replicazione di YFV in vitro e in vivo in modelli animali di roditori. È interessante notare che la somministrazione terapeutica di galidesivir ha consentito lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti contro YFV che proteggevano completamente contro la seconda infezione, evidenziando che l’uso di questi farmaci non ostacola lo sviluppo dell’immunità adattativa. A seguito del completamento della sperimentazione clinica di fase IA per valutare la sicurezza e la tollerabilità di galidesivir per via endovenosa in volontari sani, è attualmente in corso uno studio di fase IB che mira a valutare gli effetti antivirali di galidesivir per via endovenosa nei pazienti positivi.

Vaccino e vaccinazione

Nel vaccino YF vivo attenuato, il 17D rimane la migliore misura di controllo contro l’infezione da YFV ed è ampiamente considerato come uno dei vaccini di maggior successo mai sviluppati. Il ceppo 17D è stato sviluppato nel 1936 attraverso il noioso processo di passaggio seriale nel tessuto di pollo del ceppo YFV Asibi selvatico isolato da un paziente in Ghana. Attualmente ci sono tre sub-ceppi (17D-204, 17D-213 e 17DD) autorizzati per l’uso in individui di età compresa tra 9 mesi e 60 anni, che risiedono o viaggiano in regioni endemiche YF. Recenti studi epidemiologici hanno ampliato la nostra comprensione dei fattori che influenzano le risposte anticorpali umane indotte dalla vaccinazione YF.

Storicamente, gli studi sul vaccino YF condotti su adulti sani hanno dimostrato che una singola dose sottocutanea provoca una sieroconversione notevolmente alta (quasi il 100%). Tuttavia, studi recenti mostrano che l’età ha una grande influenza sui tassi di sieroconversione, come osservato dagli alti tassi di fallimento del vaccino nei neonati (9-12 mesi) e negli anziani (>60 anni). In particolare, i tassi di sieroconversione dei bambini che hanno ricevuto il vaccino YF in combinazione con i vaccini infantili di routine per morbillo-parotite-rosolia (MMR) hanno avuto tassi di sieroconversione inferiori (69%) rispetto ai bambini che hanno ricevuto il vaccino YF da solo (~85%).

Inoltre, negli ultimi anni, anche gli anticorpi monoclonali neutralizzanti il ​​virus (mAbs) sono stati riconosciuti come modalità di trattamento per YF. Il candidato più avanzato nello sviluppo clinico è TY014, che ha attualmente completato le prove di sicurezza di Fase 1A / 1B (trial clinico NCT03776786).

Campagne di prevenzione globale

L’epidemia in Brasile ha portato YF a essere trasportato in altri 7 paesi nel 2018, inclusi 5 paesi europei. I cinesi che lavoravano in Angola hanno riportato YF in Cina. L’analisi filogenetica ha rilevato che i virus importati in Cina erano omologhi ai ceppi dell’Angola. Questa è la prima volta che YF viene documentato in questa regione. L’aumento dei viaggi tra l’Asia e l’Africa aumenta la preoccupazione per possibili focolai in Asia. Le popolazioni asiatiche sono in gran parte non immunitarie e non vaccinate, ad eccezione della piccola frazione che ha ricevuto la vaccinazione YF prima del viaggio. YF non è mai emerso nel Pacifico nonostante la presenza di vettori competenti e avvisi di rischio, soprattutto sulla scia di epidemie di infezioni da virus chikungunya e Zika.

Le popolazioni dei paesi e territori del Pacifico, come i paesi asiatici, non sono state immunizzate contro YF. Il cambiamento climatico e il riscaldamento possono potenzialmente rendere alcune aree più in grado di sostenere la trasmissione del virus YF. Nel corso di molti decenni la distribuzione di YF in America Centrale e nel Nord America del Sud si è ridotta nelle campagne di vaccinazione di risposta e nel controllo dei vettori. In risposta ai recenti focolai in Brasile, sono iniziate campagne di vaccinazione di massa. Alla fine del 2018, sono state vaccinate 13,3 milioni di persone a San Paolo, 6,5 milioni a Rio de Janiero e 1,85 milioni negli stati di Bahia. La copertura dei vaccini in quegli stati è ora di circa il 55%. Nel 2018 Bolivia, Brasile, Colombia, Guyana francese e Perù hanno segnalato nuovi casi di YF.

Ad aprile 2019, la trasmissione del virus YF da parte di Aedes aegypti non era stata documentata. L’OMS ha sviluppato una strategia globale per eliminare le epidemie di YF, EYE, da portare avanti dal 2017 al 2026. I tre obiettivi strategici sono proteggere le popolazioni a rischio espandendo l’uso del vaccino YF, prevenire la diffusione internazionale e contenere rapidamente le epidemie. Il programma riunirà più partner; si rivolge ai paesi e alle regioni più vulnerabili ai focolai di YF. I paesi sono classificati tenendo conto di fattori ambientali, densità di popolazione e prevalenza di vettori. Quaranta paesi (27 in Africa e 13 nelle Americhe) sono considerati a più alto rischio.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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