Chemioprevenzione nel tumore mammario (I): quale ruolo ha la biodisponibilità dei polifenoli?

Tra le donne, il cancro al seno (CAM) è la prima causa di morte associata al cancro e il tumore maligno più comunemente diagnosticato in tutto il mondo, rappresentando 2,1 milioni di nuove diagnosi nel 2018. Sebbene i progressi nella diagnosi, nel trattamento e nella ricerca intensiva abbiano notevolmente aumentato la tassi di sopravvivenza negli ultimi anni, la sua incidenza è aumentata in tutto il mondo, soprattutto nei paesi in via di sviluppo. Secondo le statistiche sul cancro al seno degli Stati Uniti, si stima che la BC abbia un impatto su quasi 1 donna su 8 nella loro vita. Solo il 10-15% di tutti i casi di BC è ereditario, il che significa che la stragrande maggioranza è causata da fattori di rischio modificabili, che svolgono un ruolo centrale nella prevenzione del cancro attraverso il miglioramento dello stile di vita, comprese le abitudini alimentari. Oltre alle abitudini alimentari e allo stile di vita, altri fattori correlati al tumore includono età, etnia, stato ormonale, terapia ormonale, radiazioni ultraviolette e disturbi circadiani. Per quanto riguarda i fattori di rischio genetici, alcune mutazioni come il gene di suscettibilità al cancro al seno 1 (BCRA1), BCRA2 e TP53 sono generalmente accettate, sebbene queste mutazioni siano rare e costituiscano solo circa il 5-10% di tutte le incidenze dei tassi di CAM.

Come affermato in precedenza, è ben noto che il miglioramento dello stile di vita, comprese le abitudini alimentari, è la strategia di prevenzione primaria contro il cancro. In effetti, quantità elevate di grassi, zucchero, carne rossa e alcol possono essere alla base del 30-35% di tutti i tipi di cancro. Al contrario, studi epidemiologici e osservazionali hanno descritto l’associazione inversa tra un’elevata assunzione di alimenti vegetali e un basso rischio di CAM, o un’elevata assunzione di verdure e un basso rischio tumore recettore-negativo. Tuttavia, diversi studi indicano che questa correlazione inversa per l’elevato consumo di frutta e verdura rimane ancora incoerente o contraddittoria, e sono state trovate prove limitate secondo i recenti dati EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition). Negli ultimi decenni, meta-analisi, studi osservazionali ed epidemiologici hanno suggerito il ruolo potenziale dei fenoli alimentari nella chemioprevenzione e chemiosensibilizzazione nel CAM. A questo proposito, significativi effetti protettivi contro il tumore al seno sono stati attribuiti ad alcuni modelli dietetici che comportano un elevato apporto di alimenti ricchi di fenoli, principalmente fitoestrogeni, come gli isoflavoni nei prodotti a base di soia.

I modelli dietetici mediterranei implicano una maggiore assunzione di polifenoli rispetto alle diete occidentali, specialmente nelle donne in postmenopausa e contro il tumore triplo-negativo. La biodisponibilità dei fenoli alimentari è un fattore essenziale da considerare, aumentando o limitando gli effetti antitumorali complessivi contro i tumori sistemici. In linea con ciò, la comprensione delle forme molecolari e delle concentrazioni di quei fenoli che possono raggiungere il tessuto mammario umano, è fondamentale per suggerire il loro possibile ruolo negli effetti benefici in vivo, nonché per riprogettare in vitro molecole migliori, aumentando così la conoscenza dei loro meccanismi d’azione chemiopreventivi. I fenoli alimentari sono generalmente caratterizzati dalla loro scarsa biodisponibilità, limitando la loro distribuzione nei tessuti sistemici nella loro forma nativa, principalmente come glicosidi e strutture oligomeriche complesse. Una volta ingeriti, si trasformano in una varietà di diversi metaboliti biodisponibili che possono rimanere nella circolazione sistemica per alcuni giorni. La maggior parte dei fenoli viene idrolizzata e ulteriormente metabolizzata dagli enzimi intestinali o dal microbiota intestinale.

Dopo l’assorbimento, i metaboliti derivati ​​dai polifenoli risultanti subiscono un esteso metabolismo di fase II nella muscosa intestinale per formare solfati, glucuronidi, metilati o altri coniugati. Pertanto, a differenza delle loro molecole originarie che raramente compaiono ne circolo sistemico, concentrazioni significative di metaboliti fenolici coniugati possono essere rilevate nel plasma e nei tessuti sistemici bersaglio dove potrebbero innescare effetti biologici, inclusa l’attività antitumorale. Tuttavia, è stato riscontrato che le forme coniugate di fenoli o metaboliti microbici (derivati ​​di fase II) mostrano effetti antitumorali molto inferiori o addirittura nulli rispetto alle corrispondenti forme precursori non coniugate. Pertanto, ad oggi, non è chiaro se i fenoli dietetici possano proteggere contro la progressione del CAM (nonostante la bassa biodisponibilità) non è chiaro e molte domande fondamentali sul loro meccanismo d’azione rimangono senza risposta. Analogamente agli studi sugli animali, le prove umane più solide si riflettono nelle indagini con isoflavoni. Quattro studi clinici, condotti su donne sottoposte ad estetica mammaria, hanno permesso di stabilire l’identità e la quantità dei metaboliti isoflavonici che possono presentarsi nei tessuti mammari umani dopo l’assunzione di alimenti a base di soia. Nel complesso, questi studi hanno dimostrato che la daidzeina libera, la genisteina e il metabolita equolo, hanno raggiunto concentrazioni nell’intervallo nanomolare basso, con livelli più alti per daidzeina ed equolo rispetto alla genisteina.

Inoltre, in due interventi dietetici pre-chirurgici non controllati con silibina (da cardo mriano) ed EGCG (da estratti di thè) condotti in pazienti con CAM di nuova diagnosi, sono state rilevate concentrazioni più elevate di silibina totale e EGCG nei tessuti tumorali rispetto ai tessuti normali adiacenti. In entrambi gli studi, la concentrazione totale di forme coniugate era maggiore rispetto alla silibina libera e all’EGCG (rispettivamente 4 e 2 volte). Infine, un recente studio di intervento controllato pre-intervento chirurgico con un numero maggiore di pazienti con CAM che ha consumato un cocktail di estratti vegetali (cacao, melograno, limone, arancia, vinaccioli, olive) ha identificato un totale di 39 e 33 metaboliti rispettivamente nei tessuti normali e tumorali. In entrambi i tessuti, i metaboliti di derivazione fenolica, tra cui urolitine ed esperetina, hanno mostrato livelli nell’intervallo del basso nM ed erano principalmente glucuronidati e/o solfatati (>85%). Per quanto riguarda altri fenoli con elevata attività antitumorale potenziale come la curcumina o i lignani, le prove sono ancora più limitate. Complessivamente, sulla base delle prove attuali, la distribuzione dei metaboliti di derivazione fenolica nel tessuto mammario è simile a quella osservata nel plasma, ma a concentrazioni inferiori.

Tuttavia, a differenza della maggior parte dei fenoli, la curcumina, oltre alla sua scarsa biodisponibilità, rimane una sfida. Pertanto, nonostante la curcumina sia rapidamente metabolizzata in forme coniugate, principalmente glucuronidi, recenti studi su animali hanno identificato la curcumina libera a concentrazioni significativamente più elevate (fino a 15 volte) rispetto alla coniugata nei tessuti di tumore al seno da modelli di topi portatori di tumore, dopo somministrazione orale ed endovenosa. Sono allo studio anche formulazioni ingegnerizzate (liposomi, nanoparticelle, ecc.) di estratti o principi attivi purificati che sono state testate anche in passato. Alcune di loro hanno funzionato, altre no. È impossibile dire perché quella ha funzionato e quest’altra no data la eterogeneità del campo. È indubbio, tuttavia, che lo stile dietetico nella prevenzione funziona e per il momento gli esperti rimangono concordi nella disciplina alimentare a tavola.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it