Home MALATTIE MALATTIE TRASMESSE DA VETTORI Infezione da virus Dengue

Infezione da virus Dengue

Introduzione

Le infezioni da dengue rappresentano una delle più importanti malattie trasmesse da vettori nel mondo, con conseguente morbilità e mortalità significative. Si stima che ogni anno da 105 a 390 milioni di individui siano infettati da uno dei quattro virus della dengue (DENV), portando a 51-96 milioni di infezioni apparenti di dengue. Sebbene l’infezione sia asintomatica o lieve nella maggior parte degli individui infetti, può portare a forme gravi di malattia come la febbre emorragica dengue (DHF) e la morte in alcuni individui. È dimostrato che la DHF si verifica in ~ 23,2% degli individui sintomatici e, se non trattata, ha tassi di mortalità (CFR) di ~ 20%. Sebbene i CFR siano <1% nella maggior parte dei paesi a causa del monitoraggio intenso dei pazienti che sviluppano dengue e di una gestione meticolosa dei fluidi, i CFR sono segnalati intorno al 2,6% in alcuni paesi.

L’infezione iniziale con un particolare sierotipo DENV è nota come infezione primaria, mentre l’infezione successiva con qualsiasi altro sierotipo è nota come infezione secondaria da dengue. Si ritiene che l’infezione secondaria da dengue sia uno dei fattori di rischio più importanti per lo sviluppo di una malattia grave, in parte a causa del potenziamento dipendente dagli anticorpi (ADE) in cui gli anticorpi scarsamente neutralizzanti e altamente cross-reattivi aumentano l’infezione nelle cellule che esprimono il recettore FcγR. Tuttavia, non tutte le infezioni da dengue secondarie provocano infezioni sintomatiche o DHF e solo il 15% delle infezioni da dengue secondarie progredisce a DHF. L’infezione subclinica da dengue si verifica in una proporzione uguale di coloro che subiscono un’infezione da dengue primaria o secondaria.

Pertanto, molti fattori dell’ospite oltre alla presenza di anticorpi cross-reattivi scarsamente neutralizzanti potrebbero portare a protezione o patogenesi. In coloro che sviluppano una malattia sintomatica, può verificarsi un’improvvisa comparsa di febbre insieme a mal di testa, mialgia e artralgia. Questa fase febbrile iniziale (malattia precoce) dura tipicamente da 3 a 6 giorni e il paziente si riprende nella maggior parte dei casi. Tuttavia, circa il 25% delle persone progredisce fino a sviluppare complicazioni intorno al giorno 3-6 della malattia, che è caratterizzata da perdita di liquidi che porta a versamenti pleurici, ascite, shock, disfunzione d’organo e, se non trattata, può portare alla morte. Ci sono prove emergenti che una risposta immunitaria aberrante nella fase iniziale dell’infezione, si traduce in disfunzione endoteliale e tempeste di citochine che portano a perdite vascolari e quindi DHF.

Il virus DENV

Il virus della dengue (DEN) comprende quattro sierotipi distinti ma strettamente correlati (DEN-1, DEN-2, DEN-3 e DEN-4), che appartengono al genere Flavivirus, famiglia Flaviviridae. Genotipi distinti sono stati individuati all’interno di ogni sierotipo, mettendo in evidenza l’ampia variabilità genetica dei sierotipi dengue. Tra questi, i genotipi “Asiatici” di DEN-2 e DEN-3 sono spesso associati alla forma grave di malattia collegati a infezioni secondarie di dengue. Se una persona si ristabilisce dopo l’infezione da un sierotipo di dengue, per tutta la vita sarà protetto contro quello specifico sierotipo. Al contrario, l’immunità crociata verso gli altri sierotipi è solo parziale e temporanea. Una successiva infezione causata da un altro sierotipo di dengue aumenta il rischio di sviluppare una forma di dengue grave.

Epidemiologia

Il primo caso documentato simile alla dengue in Europa risale al 1784, in Spagna. Durante il XVIII e il XIX secolo, si verificarono diverse epidemie nei paesi del Mediterraneo orientale, principalmente nei porti, con il vettore della dengue ampiamente diffuso nell’Europa meridionale. La più grande epidemia di dengue nella regione del Mediterraneo si è verificata nel 1927-1928, in Grecia e in Turchia, colpendo più di un milione di persone. Fino al 1930 la febbre dengue era endemica in quei paesi, a causa della presenza di A. aegypti. L’epidemia greca del 1927-1928 portò alla malattia oltre il 90% della popolazione di Atene. Recenti indagini hanno dimostrato che l’elevata incidenza di febbre emorragica dengue era dovuta a un’esposizione sequenziale e quasi simultanea a DENV di tipo 1 e 2, in una popolazione precedentemente non esposta, causando un numero enorme di casi gravi.

L’Europa non è protetta da nuovi focolai: la globalizzazione del commercio e dei viaggi, oltre ai cambiamenti climatici, può facilmente invertire la situazione, soprattutto nelle regioni più calde, come il bacino del Mediterraneo. Recentemente, nel 2010 sono stati segnalati casi di dengue autoctona in Croazia e Francia. Nel 2012-2013, la regione autonoma di Madeira (Portogallo) ha sperimentato un’epidemia di dengue con 1080 casi confermati, essendo la principale epidemia europea dal 1928. Circa 80 casi sono stati confermati in altri paesi europei e provenivano da persone di ritorno da Madeira. Tra il 2013 e il 2015, in Francia sono stati segnalati un totale di 13 casi autoctoni di dengue. Nel 2018, Francia e Spagna hanno segnalato, rispettivamente, otto e sei casi di dengue locale. Nel 2019, Francia e Spagna hanno segnalato nuovamente casi di dengue acquisiti localmente (rispettivamente nove e due).

Trasmissione tramite vettore

Si trasmette attraverso la puntura di zanzare del genere Aedes (le stesse che trasmettono anche i virus chkungunya, Zika e febbre gialla), infettate da uno dei quattro sierotipi virali (DEN-1, DEN-2, DEN-3 e DEN-4). Si tratta di una malattia febbrile che colpisce neonati, bambini e adulti con sintomi che compaiono 3-14 giorni dopo la puntura infettante. La puntura di zanzare infette causa una malattia simil-influenzale grave e, a volte una complicanza potenzialmente letale chiamata dengue grave, precedentemente conosciuta come febbre emorragica dengue. Riconosciuta per la prima volta nel 1950 durante le epidemie di dengue nelle Filippine e in Tailandia, la dengue grave colpisce i paesi dell’Asia e dell’America latina ed è diventata, in queste aree, una delle principali cause di ricovero ospedaliero e di morte tra i bambini e gli adulti. A. aegypti e A. albopictus sono ora diffusi in tutte le regioni tropicali e subtropicali e adattati agli ambienti urbani, in particolare A. aegypti.

Ciò spiega in parte la maggiore efficacia di A. aegypti come vettore di trasmissione, poiché negli ambienti urbani i cicli vitali del DENV sono sostenuti tra organismi umani e vettori. Anche il fatto che A. aegypti si nutra principalmente di sangue umano contribuisce a questa ipotesi. Tuttavia, per i focolai di ceppi silvestri, l’A. albopictus può essere più efficiente nella trasmissione dei virus poiché si nutre di una varietà di mammiferi e specie aviarie. Sporadicamente, i ceppi silvestri possono infettare gli esseri umani, causando epidemie di DENV, sebbene questi casi siano generalmente meno gravi delle infezioni da dengue urbana “standard”. Le persone infette sintomatiche o asintomatiche fungono da serbatoio e amplificatore del virus e possono trasmettere l’infezione per 4-5 giorni, massimo 12 giorni. La dengue non si trasmette direttamente da persona a persona.

Le forme gravi della condizione

Mentre la febbre dengue può manifestarsi come una malattia febbrile asintomatica o lieve, una forma più grave della malattia si verifica durante l’infezione secondaria per cui l’aumento della permeabilità vascolare e la trombocitopenia causano emorragia gastrointestinale e perdita di plasma che si traduce in febbre emorragica dengue (DHF) e sindrome da shock dengue (DSS). Durante l’infezione da dengue secondaria da parte di un sierotipo DENV eterologo, la risposta anticorpale nell’uomo è principalmente diretta contro il sierotipo virale da infezioni precedenti e gli anticorpi così prodotti sono spesso non neutralizzanti contro il sierotipo eterologo rispetto al sierotipo infettante originale dell’infezione primaria. Il fenomeno è definito peccato antigenico originale ed è stato descritto per la prima volta in Dengue da Halstead et al. Questi anticorpi sub-neutralizzanti a loro volta aiutano nell’ADE dell’infezione da dengue catalizzando l’ingresso del virus attraverso le interazioni con FcγR sulla superficie cellulare.

Il fenomeno del potenziamento anticorpale (ADE)

Sono stati definiti due tipi di ADE, ovvero ADE estrinseco e intrinseco. L’ADE estrinseco, come suggerisce il nome, si riferisce a fenomeni estrinseci ai fagociti mononucleari, come i maggiori tassi di interazione recettoriale e l’interiorizzazione dei complessi immunitari del virus. In effetti, si pensava che i fattori estrinseci fossero gli unici responsabili degli effetti negativi della patogenesi associata all’ADE dengue, fino a quando gli studi sul Ross River Virus (RRV) non hanno rivelato uno scenario diverso. L’incubazione delle cellule infettate da RRV con IgG anti-virus ha provocato un’infezione produttiva persistente dei macrofagi mediata da ADE per periodi di tempo prolungati, causata da una soppressione immunitaria innata. Questo fenomeno è chiamato ADE intrinseco, che implica la modulazione di effettori immunitari innati da parte di complessi immunitari virali interiorizzati per favorire una maggiore replicazione e rilascio. In altre parole, l’ADE intrinseco aumenta la “dimensione del burst” delle cellule infette, ovvero il rilascio di virus da una cellula infetta e l’ADE estrinseco aumenta la massa delle cellule infette

Il ruolo dei linfociti nelle forme gravi

Sebbene il ruolo delle cellule T nella dengue sia stato dibattuto, l’evidenza emergente suggerisce che è probabile che abbiano un ruolo protettivo. Nella dengue acuta si osservano cellule T altamente reattive, che si pensava contribuissero alla patogenesi della malattia mediante la produzione di alti livelli di citochine infiammatorie. In effetti, è stato dimostrato che livelli più elevati di cellule T cross-reattive che producono citochine infiammatorie sono stati osservati in quelli con forme più gravi di malattia piuttosto che in quelli con malattia più lieve. Tuttavia, tali cellule T cross-reattive che producono alti livelli di citochine infiammatorie sono state osservate solo 14 giorni dall’inizio della malattia, quando il paziente era in fase di recupero. Infatti, le risposte delle cellule T erano molto basse o assenti nei pazienti durante la fase critica, dove si verifica la perdita vascolare e la tempesta di citochine

Il ruolo delle citochine nelle forme gravi

È stato dimostrato che molte diverse chemochine e citochine sono elevate nella dengue grave come IFN-γ, GM-CSF, IL-10, MIP-1β, IL-1β, IL-8, TNFα, IP-10, MCP-1 e IL-18. Alcune citochine come TNFα e IL-1β hanno dimostrato di causare direttamente perdite vascolari, mentre entrambe queste citochine insieme a IL-18, IP-10, IL-8 e MIP-1β sono potenti citochine infiammatorie prodotte da molte cellule immunitarie. IL-10, d’altra parte, è una potente citochina immunosoppressiva, che è stata associata a dengue grave. A causa della presenza di alti livelli di queste citochine durante la fase critica e per la presenza di cellule T specifiche per DENV cross-reattive durante la dengue acuta, le cellule T sono state implicate come la principale fonte di queste citochine e i driver della tempesta di citochine.

Tuttavia, dati più recenti hanno dimostrato che le cellule immunitarie innate come i monociti sono una delle principali fonti di tali citochine e chemochine, mentre è probabile che le cellule T specifiche per DENV siano protettive. Coloro che hanno sviluppato una malattia grave avevano livelli più elevati di molti tipi di marcatori infiammatori come la proteina C-reattiva, un aumento dei mediatori lipidici infiammatori e delle citochine nella malattia molto precoce (periodo iniziale della fase febbrile), prima di procedere allo sviluppo di una malattia grave o perdita vascolare.

Ruolo dei mastociti nelle forme gravi

I mastociti hanno dimostrato di essere permissivi all’infezione da parte del DENV, che è potenziato in presenza di anticorpi specifici per DENV. Molte proteasi e mediatori dell’infiammazione prodotti dai mastociti come chimasi, triptasi, fattore di attivazione piastrinica (PAF) e fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) sono stati implicati nella perdita vascolare e nella patogenesi della malattia. Poiché i mastociti risiedono nei tessuti e intorno ai vasi sanguigni, è stato difficile determinare i loro tassi di infettività in base al DENV e ai cambiamenti fenotipici. Poiché risiedono anche nella pelle, possono essere facilmente infettati e attivati ​​durante l’infezione molto precoce, quando la zanzara inietta il DENV nel derma. Sebbene alcuni mediatori come PAF e VEGF possano essere prodotti anche da altri tipi di cellule come macrofagi, monociti e cellule endoteliali, le chimasi e le triptasi sono prodotte solo dai mastociti. Sia la chimasi che la triptasi hanno dimostrato di essere elevate nei pazienti con dengue acuta durante la malattia precoce e hanno dimostrato di essere un importante predittore di progressione a dengue grave, suggerendo che i mastociti hanno effettivamente un ruolo importante nella patogenesi della malattia.

Sintomatologia clinica

Una persona infetta dal virus dengue manifesta sintomi simil-influenzali, che vanno da febbre lieve a febbre alta invalidante, con forte mal di testa, dolore dietro agli occhi, dolori muscolari e articolari e rush cutaneo. La malattia, detta anche febbre “rompi-ossa” colpisce neonati, bambini e adulti e può essere raramente letale. Le caratteristiche cliniche della febbre dengue variano a seconda dell’età del paziente. Si dovrebbe sospettare di dengue quando una febbre elevata (40°C) è accompagnata da due dei seguenti sintomi:

  • forte mal di testa
  • dolore dietro gli occhi
  • nausea, vomito
  • ghiandole gonfie
  • dolori muscolari e articolari
  • eruzione cutanea

I sintomi solitamente durano per 2-7 giorni, dopo un periodo di incubazione di 4-10 giorni dopo la puntura di una zanzara infetta.

Diagnostica medica

La diagnosi precoce di laboratorio può portare a una migliore gestione. Malattie virali meno gravi promuovono sintomi indifferenziati simili. Una parte dei pazienti sintomatici può progredire verso la DHF e la DSS molto più grave, e una diagnosi corretta è essenziale. È possibile eseguire metodi molecolari, biochimici e sierologici per testare l’infezione DENV, ovvero isolamento del virus e identificazione del sierotipo, rilevamento degli acidi nucleici, rilevamento dell’antigene (es. Proteina DENV NS1), sieroconversione IgM e IgG e rilevamento dei livelli di IgM e/o IgG nel siero acuto. Quest’ultimo non conferma un’infezione da dengue ma suggerisce un caso probabile. L’isolamento del virus fornisce il risultato più specifico.

La rilevazione dell’acido nucleico e dell’antigene virale è più pratica; insieme ai test sierologici degli anticorpi anti-DENV, entrambi possono confermare l’infezione da DENV. La conferma di laboratorio di routine è spesso inaccessibile nei paesi in via di sviluppo tropicali e subtropicali, i più colpiti dalla dengue. Si tratta principalmente di regioni del pianeta con alti livelli di povertà, città altamente popolate e sistemi sanitari più deboli. Pertanto, molte infezioni da dengue possono non essere segnalate, con la diagnosi basata principalmente o esclusivamente sulla storia clinica del paziente, portando a stime scarse di casi di dengue, ospedalizzazioni e decessi.

Terapia medica

I trattamenti per le infezioni DENV si concentrano sull’alleviare i sintomi, soprattutto nelle fasi iniziali. Questi includono il controllo della temperatura corporea per ridurre la febbre (antipiretici), diminuire il dolore (attraverso analgesici) e consentire al corpo di guarire. Non devono essere utilizzati farmaci antinfiammatori non steroidei. In DHF e DSS, il mantenimento dei liquidi corporei è fondamentale. Queste terapie non specifiche richiedono che i medici siano a conoscenza della diagnosi. L’aspirina e i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) non sono raccomandati, a causa dell’aumentato rischio di sindrome emorragica nelle infezioni da flavivirus e sindrome di Reye nei bambini e negli adolescenti.

Uno studio recente, tuttavia, ha scoperto che l’ibuprofene era spesso usato come farmaco da banco per il trattamento del dolore / febbre (fino a 1gr / giorno per un massimo di 10 giorni) e un rischio di sanguinamento minimo aumentato. Sono stati riportati aumenti statisticamente significativi (nell’incidenza e / o nel volume del sanguinamento) ma non erano clinicamente rilevanti. Gli autori suggeriscono che l’ibuprofene a queste dosi è relativamente sicuro e che le raccomandazioni contro i FANS nel trattamento della dengue dovrebbero essere rivalutate. Tuttavia, ulteriori studi dovrebbero essere completati per convalidare tale approccio e valutarne appieno i rischi e i benefici.

L’opzione del vaccino

Per quanto riguarda i vaccini, Dengvaxia (CYD-TDV), sviluppato da Sanofi Pasteur, è il primo e unico vaccino contro la dengue autorizzato. È stato approvato da enti normativi in 20 paesi, tra cui la FDA nel 2019 e l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) nel 2018. Tuttavia, la sua efficacia varia in base al sierotipo DENV, allo stato sierologico (stato di presenza di anticorpi dengue rilevabili) e all’età. Secondo l’OMS, il vaccino è consigliato alle persone che vivono in regioni in cui la dengue è endemica, dai 9 ai 45 anni, e che hanno avuto almeno una precedente infezione da DENV.

Il controllo del vettore zanzara

Attualmente l’unico metodo per il controllo o la prevenzione della trasmissione del virus della dengue è quello di combattere efficacemente le zanzare vettore. Il controllo vettoriale viene implementato mediante il metodo della Gestione Vettoriale Integrata (GVI), che è un processo decisionale razionale per l’uso ottimale delle risorse per il controllo vettoriale. Una corretta gestione ambientale, incluso lo smaltimento dei rifiuti e l’eliminazione, svuotamento o copertura dei contenitori che possono riempirsi d’acqua per evitare l’accesso alle zanzare femmine che depongono uova ovaiole, sono tra i metodi incoraggiati sia a livello pubblico che privato. La trasmissione vettoriale viene ridotta mediante l’utilizzo o la combinazione di gestione ambientale, lotta chimica tramite insetticidi e controllo biologico.

Controllo idrico

I contenitori per la raccolta delle acque possono essere progettati per impedire alle zanzare di deporre le uova sulla superficie dell’acqua. I contenitori possono essere dotati di coperchi a tenuta o, se sono destinati alla raccolta di acqua piovana protetti con schermi a reti fitte, per permettere all’acqua piovana di essere raccolta dai tetti, mantenendo fuori le zanzare. I rivestimenti sfoderabili devono essere sostituiti ogni volta che l’acqua viene rimossa e devono essere ben mantenuti per evitare danni che permettono alle zanzare di entrare e uscire.

I larvicidi possono essere poco pratici da applicare in siti naturali difficili da raggiungere quali l’interno delle foglie e le cavità degli alberi, che sono habitat comuni di Ae. albopictus, o in pozzi profondi. La difficoltà di accesso agli habitat di larve di Ae. aegypti all’interno delle abitazioni (ad esempio contenitori di riserve d’acqua, vasi di piante, sottovasi) per l’applicazione di larvicidi è una limitazione importante in molti contesti urbani. I larvicidi nei contenitori di riserva d’acqua dovrebbero avere bassa tossicità per le altre specie e non devono cambiare in modo significativo il gusto, l’odore o il colore dell’acqua. Le Linee guida per la qualità dell’acqua potabile dell’OMS forniscono una guida autorevole sull’uso di pesticidi nell’acqua potabile. Comprensibilmente, mettere prodotti chimici nelle acque, in particolare nell’acqua potabile, è spesso vista con sospetto e può essere inaccettabile in alcune comunità.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Glasner DR et al. PLoS Pathog. 2017; 13:e1006673.

Grange L, Simon-LE et al. Front Immunol. 2014; 5:280. 

Halstead SB. CSH Persp Biol. 2018; 10:a030700.

Beatty PR et al. Sci Transl Med. 2015; 7:304ra141.

Bhatt S, Gething PW et al. Nature 2013; 496, 504–507.  

Furuta T et al. PLoS Negl Trop Dis. 2012; 6:e1505.

Kao YT, Lai MM et al. Front. Immunol. 2018; 9:2860. 

Malavige GN, Ogg GS. Immunology 2017; 151:261–69. 

Patro ARK, Mohanty S et al. Viruses 2019; 11:34. 

Wijeratne DT et al. Immun Inflamm Dis. 2019; 7:276–85.

Flipse J, Diosa-Toro MA et al. Sci Rep. 2016; 6:29201.

Flipse J et al. J Gener Virol 2016; 97:1531–1536. 

Erlanger TE et al. Med Vet Entomol. 2008; 22:203–21.

Dong T, Moran E et al. PLoS ONE 2007; 2:e1192.

Sousa CA, Clairouin M et al. Euro Surveill. 2012; 17:20333.

Gubler DJ. Trends Microbiol. 2002; 10:100–103.

Martina BEE et al. Clin Microbiol Rev. 2009; 22:564–581.

Gubler DJ, Clark GG. Emerg Infect Dis. 1995; 1:55–57. 

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

ARTICOLI PIU' LETTI