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Sindrome di Behcet

Generalità

La sindrome di Behçet è una vasculite sistemica, prevalente nel sesso maschile, a decorso cronico e ad interessamento multiorgano. Colpisce con maggiore frequenza i piccoli vasi (arteriole e venule) le cui pareti sono infiltrate da cellule infiammatorie con aree di necrosi fibrinoide e conseguenti trombosi venose e, meno frequentemente, arteriose. Il coinvolgimento di vasi arteriosi di medio e grande calibro (aorta, carotidi, arterie renali e polmonari) si traduce nella formazione di aneurismi e trombosi ed è responsabile di fenomeni ischemico-emorragici dei tessuti interessati. Se è coinvolto il sistema venoso si manifestano flebiti e tromboflebiti.

Interessa prevalentemente soggetti in età giovanile (20-30 anni). Il rapporto maschi/femmine è diverso a seconda delle diverse aree geografiche esaminate. Spesso è piu’ grave nel sesso maschile. Possono essere inoltre coinvolte piu’ persone della stessa famiglia. Raro ma non impossibile è l’esordio in età infantile con manifestazioni oculari piu’ frequenti come sintomo di esordio rispetto alle afte orali. L’impegno oculare può essere nei casi infantili grave specie se non c’è una immediata terapia.

Epidemiologia

Sotto il profilo epidemiologico ha una distribuzione generalizzata in tutto il mondo, sebbene la maggior parte dei casi sia riportata in Giappone, nel Medio Oriente e nella zona Mediterranea (antica “via della seta”). La prevalenza nel Nord-Europa di circa 0.3 pazienti ogni 100.000 abitanti ed in Turchia di 5 ogni 100.000.

Eziologia e patogenesi

L’eziologia rimane sconosciuta ma pare mediata da fattori esogeni (batterci o virali) che, attraverso meccanismi immunopatologici, innescano risposte di tipo umorale o cellulare. Frequente è l’associazione (circa 72%) con l’antigene di istocompatibilità HLA-B51 il che farebbe pensare che la malattia si manifesti, in seguito di fattori esterni, in pazienti geneticamente predisposti. Tuttavia, recentemente è stato dimostrato che anche altri loci aumentano il rischio di BD. Kuranov et al. ha studiato pazienti HLA-B*51 negativi e ha mostrato una significativa associazione tra la malattia di Behcet e HLA-Bw4-80I, un epitopo presente sulle proteine derivate dal locus B, caratterizzato dalla presenza di un’isoleucina in posizione 80 dell’amminoacido in α1 elica dell’HLA-B * 04. Inoltre, questi autori hanno trovato un’associazione con HLA-A*26 indipendente da HLA-B*51, che è stata confermata in altri studi.

Sono stati individuati, oltre all’HLA-B51 altri geni di predisposizione. Remmers et al. hanno identificato due nuovi loci sensibili per BD: IL23R IL12RB2 e IL10 (allele rs1518111 A, associato a bassa espressione di mRNA e proteine). Recentemente, l’associazione tra i polimorfismi di IL10 e BD è stata dimostrata anche in pazienti cinesi.

Rispetto alla altre malattie autoimmuni, nel BH sono presenti alcune caratteristiche che parrebbero contraddire l’ipotesi autoimmunitaria. In particolare: l’assenza di autoanticorpi, la prevalenza nel sesso maschile, la mancanza di associazione con gli aplotipi HLA delle malattie autoimmuni ed anche alcune particolari risposte B e T cellulari. Sono peraltro stati ben descritti aspetti immunologici tipici. In particolare, una vasculite immunomediata ed una attivazione dei T CD4 e di risposta Th1 con conseguenti infiammazione vasale (neutrofilica), necrosi fibrinoide della parete, danno endoteliale e quindi danno d’organo. In sintesi, è l’infiammazione immunomediata della parete dei vasi che porta, a seconda della sede maggiormente interessata, un danno d’organo.

La patogenesi della forma neurologica (neuroBehcet o NBS) rimane sconosciuta. In contrasto con la forma grande-vascolare che si presenta con trombosi del seno venoso cerebrale, la p-NBS è considerata una piccola malattia vascolare che colpisce principalmente le venule postcapillari. Uno studio recente ha dimostrato il ruolo dei linfociti T helper di tipo 17, IL-6 e TNF-α nella patogenesi della BH. L’istopatologia ha suggerito che le citochine pro-infiammatorie prodotte dall’infiltrazione di linfociti T e monociti, come IL- 6, potrebbe provocare apoptosi neuronale. Questi indicano che le citochine specifiche potrebbero essere potenziali bersagli per il trattamento della NBS.

IL-6 è una citochina multifunzionale coinvolta nella regolazione immunitaria, midollare, nell’infiammazione e nello sviluppo neurale e ha un ruolo importante nella risposta del cervello alle lesioni. Neuroni, astrociti, microglia e cellule endoteliali sono le fonti essenziali di IL-6 nel sistema nervoso centrale. Le concentrazioni di IL-6 nel liquido cerebrospinale sono elevate in molte malattie autoimmuni, tra cui il lupus eritematoso sistemico neuropsichiatrico, la neuromielite ottica e la sclerosi multipla. TCZ, un anticorpo monoclonale anti-IL-6R, si è dimostrato un’opzione terapeutica promettente per gli ultimi due. IL-6 gioca un ruolo essenziale nella BS. Diversi studi hanno dimostrato che il livello di IL-6 era elevato in vari fenotipi di BS attiva e i suoi livelli sierici e di fluido vitreo erano correlati con l’attività della malattia nella BS oculare acuta.

Manifestazioni cliniche

Le principali manifestazioni cliniche sono rappresentate da:

ulcere orali: dette anche afte si manifestano frequentemente come primo sintomo e rappresentano un requisito indispensabile ai fini diagnostici. Sono localizzate nella membrana mucosa di labbra, gengive, mucosa del vestibolo orale e sulla lingua. Clinicamente sono molto dolorose ed hanno durata variabile da pochi giorni ad alcune settimane con tendenza a ritornare frequentemente senza lasciare cicatrici evidenti. Iniziano come papula o vescicola che poi si ulcera assumendo un aspetto con centro rossastro e bordi biancastri; talora sono ricoperte da una pseudo membrana giallastra. Le dimensioni sono varie da pochi millimetri a 10 mm o più; possono presentarsi isolate o raggruppate. Le afte peraltro non sono solo presenti in questa patologia. Possono essere legate a forme famigliari, a infezioni virali, a malattie intestinali e ad altre situazioni mediche.

ulcere genitali: sono localizzate sullo scroto, sul pene e sull’area perianale nell’uomo; sulla vulva e sulla vagina nella donna. Rispetto alle ulcere orali hanno dimensioni maggiori e sono più profonde e più dolorose. Raramente rappresentano manifestazioni iniziali della malattia, riscontrandosi più spesso durante il corso della stessa. Solitamente ricorrono meno spesso delle ulcere orali con la tendenza, però, a lasciare cicatrici o zone di discromia cutanea. Le ulcere orali o afte orali spesso rappresentano il primo sintomo della malattia. Si può dire che oltre il 60% dei pazienti manifestano questo sintomo che rappresenta quindi un dato importante per la diagnosi.

Interessamento cutaneo

Le manifestazioni cutanee più frequenti sono rappresentate dalla pseudofollicolite e dall’eritema nodoso.

La pseudofollicolite è una dermatite che assomiglia alla follicolite (infiammazione al follicolo pilifero); è spesso recidivante; si manifesta sul viso, dorso, torace ma anche agli arti; è spesso recidivante. Può essere presente anche una dermatite di tipo acneiforme. L’eritema nodoso, più frequente nelle donne, si manifesta specie agli arti. È caratterizzato da noduli dolenti, violacei ecchimotici. La pseudofollicolite e l’eritema nodoso non sono le sole manifestazioni cutanee. Alcuni pazienti presentano papule, eruzione maculari ed anche lesioni necrotizzanti alle dita legate a vasculite ischemica.

Caratteristico è il pathergy test che sottende la presenza di una iper-reattività aspecifica a seguito di iniezione intradermica eseguita con ago sterile. Dopo 48 ore dall’iniezione il risultato è positivo se si forma almeno una papula eritematosa, sterile del diametro di 2 mm. Sotto il profilo istologico il fenomeno si verifica per accumulo di cellule mononucleate e cheratinociti intorno ai vasi, che si estendono al derma profondo. Per la sua alta sensitività e positività, è considerato uno dei criteri internazionali di diagnosi del Behçet. La patergia, nei pazienti con Behcet, si può manifestare anche con esagerata risposta cutanea a semplici graffi o punture di insetto o prelievi ematici.

Interessamento oculare

Numerose possono essere le lesioni oculari. L’uveite rappresenta la forma più frequente e, a seconda della localizzazione anatomica della flogosi, viene classificata in anteriore (irite, interessamento del corpo ciliare), posteriore (coroide e retina), intermedia (retina periferica e pars plana del corpo ciliare). Se è interessata l’intera uvea si parla di panuveite. Nel maschio l’alterazione visiva è più frequente e grave e nell’80% dei pazienti maschi si può evidenziare una malattia oculare bilaterale. In una percentuale circa del 25% dei pazienti può esserci riduzione o alterazione del visus; talora anche perdita della vista. Si stima che tra l’insorgenza delle manifestazioni oculari e la cecità, nei casi gravi non trattati, possono intercorrere alcuni anni. L’interessamento oculare che si manifesta per lo piu’ con dolore oculare, arrossamento, alterazioni visive è legato ad una infiammazione (vasculite) dei vasi della retina I vasi sono infiltrati da cellule infiammatorie (neutrofili), diventano permeabili, le cellule infiammatorie fuoriescono e sono le responsabili delle varie manifestazioni oculari compresa l’irite con ipopion, prima manifestazione oculare della malattia descritta storicamente. Il tipo di cellule infiammatorie presenti sono diverse a seconda della fase di malattia. In fase acuta predominano una vasculite e perivasculite neutrofile (iride, corpo ciliare, vasi coroidali, retina), successivamente c’è infiltrazione di linfociti e plasmacellule (iride, retina), nella fase finale sono presenti occlusione vasale e fibrosi.

Interessamento articolare

Frequentemente (40-60%) si assiste ad un coinvolgimento articolare in corso di malattia di Behcet. Solitamente si sviluppa un’artrite periferica a coinvolgimento degli arti inferiori che può essere monoarticolare, oligoarticolare o poliarticolare. L’artrite ha caratteristiche di non erosività; raramente ha decorso cronico, non è mai deformante. Le sedi maggiormente colpite sono le ginocchia, poi i polsi, le anche e il gomiti. In circa il 30% dei pazienti è presente sacro-ileite; una percentuali di pazienti con BH (10%) ha anche spondilite anchilosante. Questi dati avevano fatto includere, fino ad alcuni anni fa, il BH nell’ambito del gruppo delle spondiloartriti sieronegative considerata anche la possibile presenza negli stessi malati dell’antigene HLA B27 tipico della spondilite anchilosante.

Interessamento vascolare

Le lesioni vascolari più frequenti sono caratterizzate da:

  • occlusione arteriosa
  • aneurismi arteriosi con emorragie darottura
  • occlusione venosa
  • varici

Più raramente sono pure stati riportati:

  • trombosi venosa profonda,
  • aneurismi venosi
  • tromboflebiti superficiali
  • trombosi atero-venose profonde

Le manifestazioni vascolari venose sono più frequenti di quelle arteriose e sono state documentate in quasi tutti i distretti vascolari. Alcuni studi hanno documentato associazioni statisticamente significative tra trombosi venose superficiali e profonde e tra manifestazioni cutanee maculo papulari ed impegno articolare.

Interessamento del sistema nervoso centrale

L’impegno del sistema nervoso centrale (3-10%) viene definito come Neuro-Behçet. In generale, ci sono due categorie di NBS: coinvolgimento parenchimale (p-NBS) e non parenchimale. Il primo riguarda la meningoencefalite, che può causare conseguenze neurologiche significative dai cambiamenti cognitivi alla paralisi, con il coinvolgimento del tronco cerebrale come caratteristica più caratteristica; quest’ultimo si riferisce al fenotipo vascolare, che coinvolge le arterie intracraniche e i seni venosi. I segni clinici più caratteristici sono legati ai disturbi piramidali che causano paralisi, clonie, disturbi del linguaggio ed ai disturbi legati all’impegno del peduncolo cerebrale con difficoltà all’equilibrio ed atassia (difficoltà nella marcia e nell’equilibrio). In linea generale sono piu’ frequenti i disturbi motori che quelli sensitivi. Preminente è il danno parenchimale ma può essere presente anche impegno legato ad ipertensione endocranica. Si possono avere quindi paresi, crisi epilettiche, confusione mentale, alterazioni della sensibilità, sindromi vertiginose, alterazioni della vigilanza, distimie, disturbi sfinterici.

Le manifestazioni cliniche sono legate quindi sia alla gravità che al tipo ed alla sede dell’impegno vasculitico. Si possono verificare anche trombosi venose intracraniche con ipertensione endocranica, emorragie subaracnoidee, trombosi a carico della regione cerebellare, paralisi dei nervi cranici e meningiti asettiche. Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale è raro come esordio di malattia e solitamente si presenta durante l’evoluzione della malattia (dopo i tre anni dall’esordio in genere) con maggiore frequenza nel sesso maschile. E’ molto importante il sospetto diagnostico per una diagnosi precoce. La gravità e la evoluzione dell’impegno cerebrale dipendono anche dalla precocità o meno di una adeguata terapia immunosoppressiva. I principali strumenti per la conferma del sospetto clinico sono rappresentati dalla TAC ma in particolare dalla RM con mezzo di contrasto. Meno usata è la SPECT. Anche l’analisi del liquido cerebro rachidiano attraverso la puntura lombare è importante.

Manifestazioni cliniche meno frequenti

Un impegno renale con ematuria e proteinuria, legato a glomerulonefrite, puo’ essere presente in una percentuale fino al 10% dei pazienti. Piu’ raro è l’impegno, tardivo, legato al deposito di amiloide, una sostanza fibrillare che causa ipofunzione degli organi nei quali si deposita. Può esserci anche un danno legato all’impegno arterioso (con ischemia, aneurismi, stenosi) o alla trombosi venosa. Può esserci anche una epipidimite che si manifesta con dolore e tumefazione della zona interessata.

L’impegno polmonare è secondario alla vasculite dei vasi polmonari La vasculite polmonare può complicarsi con ipertensione polmonare e cuore dx. I sintomi sono la difficoltà respiratoria, la tosse, il dolore toracico e gli edemi periferici. Sono stati segnalati aneurismi (dilatazioni vasali) polmonari singoli o multipli. Rappresentano una complicanza potenzialmente grave per il rischio di rottura con conseguente grave emottisi ed anemizzazione; la mortalità in questi casi è elevata nonostante l’intervento chirurgico, in questi casi necessario. E’ rara la embolia polmonare nonostante la possibile presenza di trombosi venose periferiche recidivanti. I pazienti con BH che presentano tosse, emoftoe, dolore toracico, dispnea vanno pertanto adeguatamente indagati. La complicanza polmonare è rarissima all’esordio di malattia. Sono importanti per la diagnosi la TAC, la angioTAC e la RM. L’angiografia polmonare è un esame fondamentale in casi selezionati.

L’impegno cardiaco comprende manifestazioni ischemiche legate ad arterite coronarica, aritmie, ma anche endocarditi, miocarditi, pericarditi, problemi valvolari. Se il BH possa dare aterosclerosi accelerata non è chiarito.

L’impegno gastrointestinale può manifestarsi con vasculite intestinale con ulcerazioni possibili in ogni tratto dell’intestino e con possibilità di diarrea sanguinolenta e perforazione intestinale. Le manifestazioni gastrointestinali variano di frequenza a seconda della area geografica interessata. Può essere presente anche ingrossamento linfonodale accompagnato a segni sistemici quali stanchezza, malessere, febbre.

Criteri classificativi della malattia di Behçet:

I criteri classificativi sono quelli proposti ala gruppo internazionale per lo studio del BH (1989). Comprendono un criterio maggiore rappresentato dalle ulcerazioni orali ricorrenti e da criteri minori. In pratica vengono richiesti per la classificazione la presenza del criterio maggiore piu’ due criteri minori. I criteri sono:

  • ulcerazioni orali ricorrenti (criterio maggiore obbligatorio per la diagnosi)
  • ulcere aftose genitali
  • uveite anteriore e posteriore
  • infiammazione cutanea (pseudofollicolite, lesioni papulo-pustulose, simil-eritema nodoso)
  • Pathergy test
Sono utili i test di laboratorio?

In corso di fase acuta di malattia di Behcet è in genere presente un aumento dei principali indici di infiammazione (VES, proteina C-reattiva, fibrinogeno, alfa-2 globuline) ed un incremento della conta dei globuli bianchi (leucocitosi). A seguito di una iperfunzione dei linfociti B su può osservare un incremento delle immunoglobuline (IgG e IgM) e si può dimostrare la presenza di immunocomplessi circolanti (CIC). Sono negativi gli ANA, gli ENA e ali altri autoanticorpi. Può esserci positività per gli ANCA e per gli anticorpi anti-fosfolipidi. Tali anticorpi non servono per la diagnosi ma possono essere marcatori di particolare impegno vasculitico. Non esistono tuttavia marcatori ”specifici” di malattia. La ricerca dell’antigene di istocompatibilità di classe I HLA B51 è utile per la diagnosi.

Quale la prognosi di malattia?

La malattia di Behcet alterna fasi di remissione con fasi di riacutizzazione e la prognosi è solitamente favorevole a meno che non siano colpiti organi vitali. La prognosi è nettamente peggiore nel sesso maschile rispetto a quello femminile. La stadiazione della malattia con la precoce diagnosi dell’impegno d’organo maggiore con una successiva pronta terapia sono mandatorie per migliorare la prognosi dei pazienti. L’impegno neurologico se ricorrente e l’impegno oculare possono esitare in danni permanenti (deficit neurologico cecità). La mortalità è legata in particolare ai gravi impegni emorragici polmonari (rari) o a gravi impegni vascolari maggiori.

Terapia medica

Terapia locale

Le ulcere genitali od orali vanno trattate con creme a base di cortisone associate o meno a terapia antibiotica. Talvolta sono necessari colliri ed iniezioni locali di corticosteroidi intraoculari per prevenire la formazione di sinechie nella fase acuta delle uveiti.

Terapia sistemica

Varia a seconda del distretto corporeo interessato. Nelle ulcere orali e genitali si usa la COLCHICINA e, nelle forme più gravi, AZATIOPRINA. Per le ulcere genitali più gravi si può utilizzare anche la TALIDOMIDE o il DAPSONE. Le manifestazioni cutanee, specialmente l’eritema nodoso, rispondono in modo soddisfacente alla COLCHICINA, al DAPSONE ed al cortisone. Il coinvolgimento articolare va trattato con FANS (antinfiammatori non steroidei) e cortisonici a dosi medio-basse. Può essere efficace la terapia associativa con l’impiego di SULFASALAZINA. Alcuni studi hanno dimostrato l’efficacia della associazione della BENZATIN-PENICILLINA a scopo profilattico ogni tre settimane associata alla COLCHICINA.

Nella maggior parte dei casi di interessamento oculare, vengono somministrati cortisone a dosi elevate o farmaci immunosoppressori (ciclosporina, azatioprina, ciclofosfamide, tacrolimus). Nell’interessamento vascolare e neurologico: Terapia cortisonica associata a farmaci immunosoppressori (ciclofosfamide, clorambucil). In caso di impegno oculare o neurologico resistente alle comuni terapie può trovare anche indicazione la terapia con i farmaci cosiddetti biologici in particolare l’infliximab. In casi gravi di impegno mucocutaneo, articolare ed oculare ès tata anche sperimentata la terapia con interferone alfa2b. I glucocorticoidi e gli immunosoppressori rimangono i capisaldi per la gestione della forma neurologica (neruoBehcet o NBS).

Le raccomandazioni del consenso internazionale di p-NBS7 hanno suggerito che gli inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF)-α potrebbero essere alternative come terapie di seconda linea quando la terapia convenzionale è inefficace o intollerabile. Inoltre, le linee guida 2018 della European League Against Rheumatism raccomandano che gli inibitori del TNF-α siano considerati terapia di prima linea nella p-NBS grave e (o) refrattaria. Infatti, nonostante le tradizionali opzioni di terapie glucocorticoidi e immunosoppressive, i risultati visivi e le prognosi dei pazienti con BD non sono migliorati sostanzialmente fino a poco tempo fa con l’avvento delle bioterapie. Gli antagonisti IFN-α e TNF-α hanno mostrato una buona efficacia e sono gli agenti di prima linea utilizzati per migliorare la prognosi di BD. L’IFN-α è stato il primo agente biologico utilizzato per trattare la BD prima della comparsa dell’anti-TNF. Attualmente, sono disponibili in commercio due diversi tipi di IFN-α ricombinante umano (IFN-α-2a e INF-α-2b). Il trattamento con IFN-α può ottenere una remissione duratura della BD e durante la remissione non vengono utilizzati farmaci.

Uno studio retrospettivo dalla Francia sulla valutazione dell’efficacia a lungo termine dell’IFN-α nel trattamento dell’uveite grave ha mostrato che il 58% dei pazienti BD era in grado di interrompere il trattamento e l’81% di loro non ha avuto recidive entro 5 anni dal trattamento con IFN-α. Durante il periodo di studio, l’acuità visiva è migliorata o stabilizzata nell’89% degli occhi. Gli antagonisti del TNF-α sono suddivisi in classi di anticorpi monoclonali (infliximab, adalimumab e golimumab) e di recettori solubili (etanercept) in base ai loro diversi meccanismi di azione. È stato riportato che la terapia anti-TNF è rapidamente efficace nell’indurre e mantenere la remissione. Uno studio multicentrico retrospettivo in Corea del Sud ha mostrato che il trattamento farmacologico di routine era inefficace in 28 pazienti con BD intestinale e il tasso clinico efficace era del 64,8% dopo 4 settimane di trattamento con infliximab

Tuttavia, problemi tra cui una risposta inadeguata, perdita dell’efficacia iniziale nel tempo, intolleranza e le relative controindicazioni hanno limitato l’uso degli inibitori del TNF-α, che ha reso necessaria la ricerca di terapie alternative per il trattamento della p-NBS grave o refrattaria. Più recentemente, studi cumulativi hanno riportato l’uso di agenti che prendono di mira le interleuchine e i loro recettori, come i bloccanti IL-1 (anakinra e canakinumab), un bloccante IL-6 (tocilizumab), un bloccante IL-17 (secukinumab) e un anticorpo monoclonale mirato a IL-12 / IL-23 (ustekinumab). In un recente studio di fase 2, un inibitore della fosfodiesterasi 4 orale, apremilast, si è rivelato molto efficace nell’inibire le ulcere orali.

La terapia chirurgica va riservata alle complicanze vasali gravi. In particolare, va proposta in caso di rottura di aneurismi, in caso di perforazioni intestinali, di infarti intestinali, di gravi ulcerazioni gastro-intestinali; inoltre, in casi di complicanze cardio toraciche (aneurismi) o neurologiche importanti.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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