Gestione dell’atrofia multisistemica: dai farmaci sintomatici ai nuovi tentativi farmacologici razionali

Introduzione

L’atrofia multisistemica (MSA), una malattia parkinsoniana atipica, è una malattia rara e sporadica che colpisce 3,5 persone su 100.000 con un’insorgenza media nella sesta decade di vita e una sopravvivenza media di 6-9 anni. Il decorso della malattia a rapida progressione è clinicamente caratterizzato da due principali fenotipi motori: il sottotipo parkinsoniano (MSA-P) e il sottotipo cerebellare (MSA-C) che presentano principalmente parkinsonismo e atassia cerebellare, rispettivamente. Inoltre, una profonda insufficienza del sistema nervoso autonomo come ipotensione ortostatica, incontinenza urinaria, costipazione e disfunzione erettile sono sintomi obbligatori nella MSA. Nonostante un numero inalterato di oligodendrociti nelle regioni della sostanza bianca nel cervello anteriore e posteriore, la formazione di mielina è gravemente compromessa con conseguente grave perdita di mielina in modo simile alla sclerosi multipla. La mielinizzazione ridotta è accompagnata da una pronunciata perdita neuronale in regioni cerebrali distinte, tra cui la corteccia motoria, il cervelletto, la substantia nigra e altre aree, correlandosi con la progressione della malattia.

Inoltre, la neuro-infiammazione è un’importante caratteristica patologica della MSA costituita da micro e astrogliosi che determinano un aumento del rilascio di citochine infiammatorie, principalmente nella sostanza bianca del sistema nervoso centrale. Ci sono alcune nozioni che incriminano una proteina neuronale chiamata alfa-sinucleina, che in seguito a mutazione può aggregarsi all’interno delle cellule cerebrali e causare l’insorgenza di questa malattia. Tuttavia, a causa della conoscenza limitata relativa alla precisa patogenesi sottostante e ai bersagli molecolari che attivano la MSA, attualmente non è disponibile alcuna terapia modificante la malattia per i pazienti con MSA. La maggior parte degli interventi attuali mira a tamponare i sintomi clinici senza ripristinare i danni cellulari o rallentare la progressione. Tuttavia, la rapida e grave progressione della malattia, nonché lo stato di malattia orfana, rendono MSA particolarmente interessante per lo sviluppo avanzato di farmaci e l’approvazione accelerata. In effetti, la ricerca si sta avvicinando a soluzioni innovative, come descritto di seguito.

Terapia farmacologica corrente

I pazienti con MSA-P mostrano sintomi parkinsoniani tra cui bradicinesia, rigidità, instabilità posturale, tremore e congelamento dell’andatura. Inoltre, questi sintomi parkinsoniani sono presenti anche nel 50-74% dei pazienti con MSA-C. Il trattamento con L-Dopa è considerato il gold standard per il trattamento del Parkinson e contrasta la bradicinesia e la rigidità anche nei pazienti con MSA. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti con MSA mostra una reattività L-Dopa scarsa o in rapido declino. Attualmente, la sicurezza e la tollerabilità della safinamide, un inibitore MAO-B e glutamatergico, sono state testate come terapia aggiuntiva a L-Dopa in uno studio di fase 2 controllato con placebo e in doppio cieco. Inoltre, il farmaco amantadina può essere un’alternativa per una terapia aggiuntiva per migliorare i sintomi parkinsoniani. I segni cerebellari più frequenti nei pazienti con MSA-C sono atassia dell’andatura, atassia degli arti e disartria atassica. Questi sintomi cerebellari si verificano anche nel 55% dei casi di MSA-P.

La fisioterapia che consiste in particolare nell’allenamento all’andatura e all’equilibrio ha dimostrato di alleviare i disturbi dell’andatura. Tuttavia, finora non è disponibile una terapia efficace per l’atassia correlata a MSA-C. La distonia, un altro sintomo motorio comune nella MSA, viene trattata con iniezioni locali di tossina botulinica A e può comportare un miglioramento funzionale. Tuttavia, sono stati descritti effetti collaterali negativi di questa terapia, come grave disfagia. I sintomi urinari sono una delle caratteristiche più comuni che si verificano nel 71-83% dei pazienti con MSA. Farmaci anticolinergici come l’ossibutinina, il trospio cloruro e la tolterodina riducono l’incontinenza urinaria. Inoltre, l’uso della desmopressina intranasale è un’opzione alternativa per diminuire la poliuria notturna e abolire la frammentazione del sonno. Se le misure farmacologiche non sono utili, deve essere preso in considerazione il cateterismo vescicale.

L’ipotensione ortostatica è un sintomo comune in circa il 75% dei pazienti con MSA. Pertanto il trattamento con midodrina, un agonista selettivo α1 periferico, è efficace e ben tollerato per superare l’ipotensione ortostatica. Un approccio alternativo per aumentare i livelli di noradrenalina è tramite il blocco del trasportatore della norepinefrina (NET). L’inibitore del NET atomexetina è più efficace nel migliorare l’ipotensione ortostatica rispetto alla midodrina nei pazienti con MSA. Un terzo dei pazienti con MSA soffre di stitichezza e risponde al macrogol lassativo ad azione osmotica. Infine, la disfunzione erettile presente nell’84-94% dei pazienti di sesso maschile con MSA viene efficacemente trattata utilizzando il noto farmaco sildenafil.

Verso il razionale: corsa alla neuroprotezione

I ricercatori pensano che riducendo la perdita di cellule cerebrali possa rallentare la progressione della MSA. Il polifenolo del thè verde EGCG ha mostrato effetti positivi sulla trasformazione di oligomeri di α-sinucleina non tossici in piccoli oligomeri di α-sinucleina fibrillare. Inoltre, EGCG ha salvato la perdita di neuroni dopaminergici nei topi trattati con neurotossina MPTP come modello per il Parkinson, presumibilmente a causa della sua attività anti-radicali liberi e della proprietà chelante del ferro. Uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo (PROMESA) ha studiato la sicurezza e l’efficacia della EGCG somministrata per via orale nella MSA. In generale, l’EGCG è stato ben tollerato. Sfortunatamente, dopo 48 settimane di trattamento e un periodo di wash-out consecutivo di 4 settimane, non sono state osservate variazioni significative nei punteggi motori UMSARS rispetto al basale. C’è al momento anche un trial clinico fase 2 in corso sul chelante del ferro NBMI (Iriminix).

Verso il fattibile: combattere la neuro-infiammazione

La neuro-infiammazione è una caratteristica patologica ben nota della MSA che consiste nell’attivazione di microglia e astrociti con un aumento del rilascio di citochine pro-infiammatorie. Particolare interesse è legato alla specifica distribuzione regionale della gliosi nelle regioni di sostanza bianca α-syn-sovraccaricate correlate alla degenerazione neuronale. L’inibizione della mieloperossidasi (MPO), un enzima coinvolto nella sintesi di radicali ossidanti da parte delle cellule della microglia, rappresenta un bersaglio attraente per ridurre la neuro-infiammazione nella MSA. Sulla base di risultati preclinici, il verdiperstat, un inibitore irreversibile della MPO permeabile alla barriera emato-encefalica, è attualmente in fase di sperimentazione in uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Un’altra opzione al vaglio è contrastare le citochine cerebrali come il TNF-alfa. Questo può essere fatto con i biologici tipo rituximab oppure con inibitori confermati della sintesi del TNF-alfa, come la lenalidomide, già impiegati in clinica e di cui se ne conosce l’efficacia e la tollerabilità.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Levin J, Maaß S et al. Lancet Neurol. 2019; 18:724-735.

Finkelstein DI et al. Acta Neuropathol Commun 2017; 5:53.

Ramirez CE et al. Hypertension 2014; 64, 1235–1240.

Stefanova N et al. Neurotoxic Res. 2011; 21:393–404.

Bieschke J et al. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107:7710.

Wenning GK et al. Lancet Neurology 2004; 3:93–103.

Halaska M, Ralph G et al. World J Urol. 2003; 20:392–399.

Wenning GK, Tison F et al. Mov Disord 1997; 12:133–147.

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2484 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it