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La malaria (Infezione da Plasmodium)

La malaria è una malattia potenzialmente mortale causata da parassiti che vengono trasmessi alle persone esclusivamente attraverso le punture di zanzare Anopheles

La malaria è una malattia infettiva causata da un protozoo, un microrganismo parassita del genere Plasmodium, che si trasmette all’uomo attraverso la puntura di zanzare del genere Anopheles. Le zanzare infette sono dette “vettori della malaria” e pungono principalmente tra il tramonto e l’alba. La malaria costituisce un enorme problema sanitario mondiale ed è la principale causa di morbilità e mortalità in numerose nazioni. In Italia è scomparsa a partire dagli anni ’50 e i casi di malattia che si verificano, comunque, ogni anno nel nostro Paese sono legati soprattutto ai turisti che rientrano da paesi malarici e all’immigrazione da tali Paesi. Ogni anno circa 25000 viaggiatori europei e americani si ammalano di malaria. Poiché i sintomi della malaria sono aspecifici, e la diagnosi e il trattamento devono essere tempestivi, la malaria deve essere sospettata in tutti i pazienti con segni febbrili di ritorno dai tropici.

Esistono quattro specie di parassiti che causano la malaria negli esseri umani:

  • Plasmodium falciparum, responsabile della malaria maligna o terzana
  • Plasmodium vivax responsabile della terzana benigna
  • Plasmodium ovale che provoca una forma simile di malaria terzana benigna
  • Plasmodium malariae responsabile di una forma di malaria definita “quartana” a causa della caratteristica periodicità con cui si presenta la febbre

Il Plasmodium falciparum e il Plasmodium vivax sono i più comuni. Il Plasmodium falciparum è il più letale. Nelle zone endemiche non sono rare infezioni “miste”, con contemporanea presenza di plasmodi di tipi diversi. Si sono anche verificati casi di malaria umana dovuti al Plasmodium knowlesi, una specie che causa la malaria nelle scimmie ed è localizzata in alcune aree forestali del Sud-Est asiatico. La malaria si trasmette esclusivamente attraverso la puntura della zanzara Anopheles. L’intensità della trasmissione dipende da fattori connessi con il parassita, con il vettore, con l’ospite umano e con l’ambiente. Circa la metà della popolazione mondiale è a rischio di malaria. Specifici gruppi di popolazione a rischio includono:

  • bambini piccoli che vivono in aree a trasmissione stabile e non hanno ancora sviluppato l’immunità protettiva nei confronti delle forme più gravi della malattia
  • donne incinte non immuni, in quanto la malaria provoca un’alta percentuale di aborti e può portare alla morte materna
  • donne incinte parzialmente immuni, in aree ad elevata trasmissione. La malaria può avere come conseguenze aborti e basso peso alla nascita, soprattutto se si tratta della prima o seconda gravidanza
  • donne incinte parzialmente immuni affette dall’AIDS in aree a trasmissione stabile, per tutto il corso della gravidanza. Le donne che presentano un’infezione da malaria localizzata nella placenta hanno anche un rischio maggiore di trasmettere al neonato l’infezione da HIV
  • persone affette da HIV/AIDS
  • viaggiatori internazionali in provenienza da aree non endemiche a causa dell’assenza di immunità
  • immigrati provenienti da aree endemiche e i loro figli, che vivono in aree non endemiche e tornano nei Paesi d’origine in visita ad amici e parenti, sono similmente a rischio a causa del calo o assenza di immunità.

I parassiti malarici vengono trasmessi all’uomo, che rappresenta l’unico serbatoio della malattia, attraverso la puntura di zanzare Anopheles femmine, che si nutrono di sangue per portare a maturazione le uova. I plasmodi compiono una parte del loro ciclo vitale all’interno dell’organismo umano (ciclo asessuato) e una parte nell’organismo delle zanzare (ciclo sessuato). Le zanzare, vettori della malaria, pungono abitualmente nelle ore di oscurità (dal tramonto all’alba). Le zanzare si riproducono nell’acqua e ogni specie ha le proprie preferenze ambientali; ad esempio alcune preferiscono raccolte d’acqua fresca poco profonda, come nel caso di stagni, risaie e impronte di bestiame allagate.

La trasmissione è più intensa in luoghi dove la durata della vita delle zanzare è più lunga (per cui il parassita ha il tempo di completare il proprio sviluppo all’interno della zanzara) e dove le zanzare preferiscono pungere gli esseri umani piuttosto che altri animali. Ad esempio, la longevità e l’abitudine spiccata a pungere l’uomo che caratterizzano le specie africane di vettori sono la ragione principale per cui più del 90% dei decessi causati dalla malaria nel mondo si verificano in Africa. La trasmissione della malaria può avvenire anche in seguito alla trasfusione di sangue o di globuli rossi provenienti da soggetti malarici e contenenti plasmodi nella fase infettante. In Italia, esistono norme di legge che escludono dalla donazione persone che abbiano soggiornato in zone malariche e/o che abbiano effettuato chemioprofilassi antimalarica.

Fattori legati alla trasmissione

La trasmissione dipende dalle condizioni climatiche che possono influire sul numero e la sopravvivenza delle zanzare, come la distribuzione delle piogge, la temperatura e l’umidità. In molti luoghi, la trasmissione è stagionale, con picco durante e appena dopo la stagione delle piogge. Epidemie di malaria possono verificarsi quando il clima e altre condizioni favoriscono improvvisamente la trasmissione in zone dove le persone hanno poca o nessuna immunità nei confronti della malattia. Si possono anche verificare quando persone che hanno un basso livello di immunità si spostano in aree caratterizzate da una trasmissione intensa della malaria, ad esempio in cerca di lavoro o in qualità di rifugiati.

L’immunità umana è un altro fattore importante, specialmente tra gli adulti che vivono nelle aree caratterizzate da condizioni di trasmissione moderata o intensa. Nel corso di anni di esposizione si sviluppa un’immunità parziale, che sebbene non produca mai una protezione completa, riduce comunque il rischio che l’infezione da malaria causi una forma grave della malattia. Per questo motivo, la maggior parte dei decessi per malaria in Africa si verifica nei bambini piccoli, mentre in aree con minore trasmissione e bassa immunità tutti i gruppi di età sono a rischio.

Incubazione

Il periodo di incubazione della malaria, ovvero il tempo trascorso tra la puntura infettante e la comparsa dei sintomi clinici è di:

  • circa 7-14 giorni per l’infezione da  falciparum
  • 8-14 giorni per  vivaxP. ovale
  • 7-30 giorni per  malariae.

Per alcuni ceppi di P. vivax l’incubazione si può protrarre per 8-10 mesi; tale periodo può essere ancora più lungo per P. ovale. Nel caso di infezione malarica da trasfusione, il periodo di incubazione può dipendere dal numero di parassiti trasfusi ed è usualmente breve, ma può protrarsi fino a due mesi. La profilassi antimalarica con farmaci (chemioprofilassi) a dosaggi inadeguati può prolungare il periodo di incubazione.

Eziopatogenesi

La malaria non si trasmette per contagio interumano diretto, ma soltanto attraverso il tramite delle zanzare. Le persone colpite da malaria non curate possono essere infettanti per le zanzare che li pungono per 1 anno in caso di malaria da P. falciparum; per 1-2 anni nel caso di malaria da P. vivax; per più di 3 anni nel caso di infezione da P. malariae. Le zanzare rimangono infettanti per tutta la vita. La malaria può presentarsi con sintomatologia variabile e aspecifica: nella maggior parte dei casi si presenta con febbre accompagnata da altri sintomi quali brividi, mal di testa, mal di schiena, sudorazione profusa, dolori muscolari, nausea, vomito, diarrea, tosse.

I primi sintomi possono essere lievi e difficili da attribuire alla malaria. Se non viene trattata entro 24 ore, la malaria da Plasmodium falciparum può evolvere in una malattia grave, che in molti casi porta alla morte. I bambini affetti da malaria grave sviluppano spesso uno o più dei seguenti sintomi: anemia grave, sofferenza respiratoria in relazione ad acidosi metabolica, malaria celebrale. Negli adulti è inoltre frequente il coinvolgimento di organi multipli. Nelle aree endemiche per la malaria, le persone possono sviluppare un’immunità parziale, che rende possibile l’insorgenza di infezioni asintomatiche. Sia per il Plasmodium vivax che per il Plasmodium ovale si possono verificare recidive a distanza di settimane o mesi dalla prima infezione, anche se il paziente ha lasciato l’area malarica.

Tali nuovi episodi derivano da forme quiescenti localizzate nel fegato e conosciute sotto il nome di ipnozoiti (assenti nel Plasmodium falciparum e nel Plasmodium malariae); per una completa guarigione è necessario un trattamento speciale – mirato a tali stadi epatici della malattia. Le infezioni da Plasmodium falciparum (la specie di plasmodi responsabile della forma più grave di malaria, anche definita terzana maligna) non curate possono complicarsi con insufficienza renale, edema polmonare, coma e progredire fino al decesso. Sia per il Plasmodium vivax che per il Plasmodium ovale si possono verificare recidive a distanza di settimane o mesi dalla prima infezione, anche se il paziente ha lasciato l’area malarica.

Diagnosi clinica

La diagnosi clinica si basa sull’osservazione dei sintomi manifestati dal paziente (febbre accompagnata da altri sintomi quali brividi, mal di testa, mal di schiena, sudorazione profusa, dolori muscolari, nausea, vomito, diarrea, tosse) e sui riscontri della visita clinica. L’anemia compare dopo dhe il parassita ha eseguito cicli ripetuti di trasferimento dal sangue al fegato e viceversa. L’ipoglicemia si verifica principalmente in tre gruppi di pazienti: nei bambini, nelle donne gravide, in pazienti trattati con chinino (iatrogena).

La malaria può essere sospettata in base all’anamnesi di viaggio del paziente, ai sintomi e ai riscontri della visita clinica. Per formulare una diagnosi definitiva sono tuttavia necessari test di laboratorio che confermino la presenza del parassita o di suoi componenti. La diagnosi di specie è importante perché la malaria da P. falciparum è potenzialmente mortale. Inizialmente, infatti, si pensava che soltanto queste quattro specie di protozoi potessero interessare l’uomo e trasportare l’infezione, ma recentemente si sono studiate anche altre specie, anch’esse causa della malaria, come il Plasmodium semiovale e il Plasmodium knowlesi, di difficile diagnosi, la cui epidemiologia risulta confinata nel sud-Asia.

Le indagini di laboratorio, oltre a rilevare blanda anemia, blanda trombocitopenia, aumento della bilirubina e delle aminotrasferasi, si basano:  

  • sulla dimostrazione microscopica della presenza dei parassiti nel sangue (striscio di sangue, colorazione di Giemsa), questa tecnica rimane lo standard aureo per la conferma della malaria in laboratorio
  • sulla dimostrazione della presenza di alcuni componenti parassitari nel sangue. Sono oggi disponibili diversi kit analitici per identificare gli antigeni derivati dai parassiti della malaria. I test immunologici (immunocromatografici) sono in grado di fornire un risultato in 2-15 minuti. Questi test diagnostici rapidi rappresentano un’utile alternativa alla microscopia laddove la diagnosi microscopica non risulta affidabile
  • sull’identificazione degli anticorpi (immunofluorescenza diretta o ELISA); la sierologia non identifica tuttavia l’infezione corrente, ma piuttosto una precedente esposizione
  • sull’identificazione degli acidi nucleici del parassita con la reazione a catena della polimerasi (PCR, diagnosi molecolare della malaria).

Terapia medica

La malaria è scomparsa dal nostro Paese a partire dagli anni ’50. I casi di malaria attualmente registrati in Italia sono “di importazione”, sono cioè casi di malaria contratti all’estero, in zone malariche, da viaggiatori internazionali. Il rischio di contrarre la malaria per chi si rechi all’estero può essere minimizzato ricorrendo ad una attenta combinazione di misure di prevenzione comportamentale e di misure di prevenzione basate sull’assunzione di farmaci adatti. Sono disponibili svariati farmaci per la cura della malaria.

L’idrossiclorochina (Plaquenil) è un farmaco antimalarico appartenente alla classe dei chinoloni spesso utilizzato in terapia per la cura della malaria, a parte il trattamento di certe autoimmunità (artrite reumatoide). Per curare gli attacchi acuti di malaria, si raccomandano 800mg di principio attivo; dopo 4-8 ore, si assume una seconda dose da 400 mg e si prosegue la terapia con 400mg di farmaco al giorno per 2 giorni consecutivi. In alternativa, si può assumere una singola dose da 800 mg. 

La meflochina è il farmaco di seconda scelta per la cura della malaria, a causa dell’induzione della resistenza. È possibile assumere il farmaco sia per la prevenzione che per la cura della malaria; tuttavia, qualora il farmaco fosse già stato assunto per la profilassi, è sconsigliato somministrarlo nuovamente per la cura della malattia in caso di accertata infezione. Questi farmaci agiscono inibendo il rilascio di emozoina da parte del parassita.

La primachina è un farmaco antimalarico appartenente alla classe dei chinoloni, Nello specifico è utilizzato per la malaria dovuta a Plasmodium vivax e Plasmodium ovale insieme ad altri farmaci e per la prevenzione se non è possibile utilizzare altre opzioni o il parassita è divenuto resistente. E’ efficace anche contro la polmonite fa Pneumocystis. Non interferisce con l’emozoina ma con il metabolismo del DNA (replicazione, riparo).

L’artemisinina è un sesquiterpene isolato dall’Artemisia di cui sono stati prodotti derivati semi-sintetici per la cura della malaria. Le artemisinine possono essere utilizzate da sole, ma questo porta ad un alto tasso di recrudescenza (ritorno dei parassiti) e sono necessari altri farmaci per uccidere tutti i parassiti e prevenire la recidiva. L’OMS raccomanda che le terapie di combinazione con artemisinine (ACT) siano la terapia di prima linea per la malaria da P. falciparum in tutto il mondo. Come farmaci a breve durata d’azione, i composti di artemisinina vengono somministrati con uno o due farmaci a lunga durata d’azione come amodiachina, meflochina, lumefantrina o sulfadoxina/pirimetamina. L’artemisinina ha un’emivita troppo breve che ne preclude l’utilizzo come monoterapia efficace. Al suo posto si somministrano l’artesunato e l’artemetere.

L’amodiachina è diventata un farmaco importante nella terapia di combinazione per il trattamento della malaria in Africa. Viene spesso utilizzato in combinazione con artensunato come terapia di associazione a base di artemisinina per via orale per la malaria da P. falciparum non complicata. È stato anche scoperto che l’amodiachina agisce contro i ceppi di malaria di P. falciparum resistenti alla clorochina.

La lumefantrina è un farmaco antimalarico abbastanza efficace. Non è un farmaco recente; la sua sintesi è stata ottenuta nel 1967, ma trova ancora impiego. Viene impiegato in associazione con l’artemetere, poiché rispetto a quest’ultimo ha un’emivita decisamente più lunga. Questa terapia di combinazione esercita i suoi effetti contro gli stadi eritrocitici di Plasmodium spp. e può essere usata per trattare infezioni causate da P. falciparum e da specie di Plasmodium non identificate, comprese le infezioni acquisite in aree resistenti alla clorochina. Il suo meccanismo d’azione non è perfettamente chiarito: si ritiene che formi un complesso con la beta-hematina, interferendo così nella sintesi del DNA e delle proteine del parassita.

La pirimetamina e le biguanidi come il cicloguanile interferiscono con la sintesi dell’acido folico, inibendo l’enzima parassita noto come diidrofolato reduttasi-timidilato sintasi (DHFR). I sulfonamidi agiscono nella fase precedente della via dell’acido folico, inibendo l’enzima parassita diidropteroato sintasi (DHPS). Esiste una marcata sinergia tra queste due classi di farmaci quando vengono assunte insieme. Tuttavia, la resistenza alla pirimetamina in P. falciparum si è sviluppata entro pochi anni dalla sua introduzione. Ecco perché si ritrovano sempre nelle terapia combinatoriale (ACT).

Un farmaco completamente diverso in fase sperimentale è il cipargamin, sviluppato dalla Novartis. Il composto inibisce un nuovo bersaglio molecolare, la proteina PfATP4 del parassita, il primo nuovo target dopo 20 anni di stasi. Questo canale ionico è una ATPasi per gli ioni sodio, che quando viene inibita causa sbilancio osmotico letale. Nelle fasi iniziali del trial clinico di fase I la dose minima efficace è risultata 30mg e gli effetti collaterali minori solo a carico dell’intestino e del sistema urinario. Il trial di fase II dovrebbe essere completato entro il 2020.

Profilassi e raccomandazioni per i viaggiatori

L’adozione di misure di protezione personale, che da sole garantiscono un certo grado di protezione riducendo il rischio di contrarre la malattia anche fino a 10 volte, comprendono l’uso di zanzariere, l’impiego di repellenti cutanei ed ambientali e di indumenti adatti. A causa delle abitudini notturne delle zanzare anofele, il rischio di trasmissione della malaria si manifesta principalmente nel periodo che va dal tramonto all’alba. Pertanto, per difendersi dalle punture di zanzare si consiglia di:

  • Evitare, se possibile, di soggiornare all’aperto nelle ore in cui le zanzare anofele sono attive
  • Indossare abiti di colore chiaro (i colori scuri e quelli accesi attirano gli insetti), con maniche lunghe e pantaloni lunghi che coprano la maggior parte del corpo
  • Applicare sulla cute esposta repellenti per insetti a base di DEET (N,N-dietil-n-toluamide), o di KBR (Icaridina), ripetendo, se necessario, ad esempio in caso di sudorazione intensa, l’applicazione come da etichetta (i repellenti di origine naturale, poi amplificati industrialmente, come il PMD (Citrodiol) o l’AMP (IR3535), possono rappresentare una valida alternativa ai precedenti in zone di basso rischio)
  • Alloggiare preferibilmente in edifici ben costruiti e in buono stato di conservazione e che offrano sufficienti garanzie dal punto di vista igienico-sanitario
  • Dormire preferibilmente in stanze dotate di condizionatore d’aria ovvero, in mancanza di questo, di zanzariere alle finestre, verificando che queste siano in buono stato e ben chiuse
  • Se si trascorre la notte in ambienti privi delle suddette protezioni, si consiglia l’uso di zanzariere da letto, rimboccandone i margini sotto il materasso e controllando che nessuna zanzara sia rimasta imprigionata all’interno. Qualora necessario risulta molto utile impregnare le zanzariere con insetticidi a base di piretroidi.
  • In assenza di zanzariere e d’impianti di aria condizionata nella struttura abitativa, spruzzare insetticidi a base di piretro o di suoi derivati nelle stanze di soggiorno e nelle stanze da letto, oppure usare diffusori di insetticida (operanti a corrente elettrica o a batterie, a piastrine o liquidi) che contengano derivati del piretro (ricordarsi di areare bene i locali prima di soggiornarvi). Nel caso si soggiornasse all’aperto dopo il tramonto, come ad esempio in verande, sotto porticati, in terrazze o giardini, possono essere utilizzate le spirali antizanzare (i cui comburenti emettono fumi che possono risultare tossici al chiuso) o altri presidi a fiamma libera, tenendo conto che tutti questi formulati tengono lontane le zanzare solo in un’area di pochi metri quadrati.
  • Per il solo impiego professionale che imponga periodi notturni da trascorrere all’aperto (ad esempio militari), prodotti repellenti per gli insetti e insetticidi a base di permetrina possono essere spruzzati anche direttamente sugli abiti. La possibilità, soprattutto in bambini piccoli, di effetti indesiderati dei prodotti repellenti per gli insetti impone alcune precauzioni nel loro uso e una scrupolosa attenzione alle indicazioni contenute nei foglietti di accompagnamento. In particolare, il prodotto repellente deve essere applicato sulle parti scoperte o sugli indumenti; non deve essere inalato o ingerito, o portato a contatto con gli occhi; non deve essere applicato su cute irritata o escoriata; deve essere evitata l’applicazione di prodotti ad alta concentrazione sui bambini; le superfici cutanee trattate vanno lavate immediatamente dopo il ritorno in ambienti chiusi o al manifestarsi di sintomi sospetti (prurito, infiammazione), per i quali è opportuno consultare immediatamente un medico.

Chemioprofilassi

  • Alle misure di profilassi comportamentale può essere associata la profilassi farmacologica che riduce ulteriormente il rischio d’infezione. Ad oggi non esiste un farmaco antimalarico che, a dosaggi diversi da quelli impiegati per la terapia, sia in grado di prevenire l’infezione malarica nel 100% dei casi e che sia del tutto esente da effetti indesiderati; inoltre, la resistenza dei plasmodi ai farmaci antimalarici è sempre più frequente e coinvolge già anche farmaci di impiego relativamente recente. Nella scelta di un appropriato regime di profilassi antimalarica vanno considerati vari fattori: l’itinerario, la stagione e il tipo di viaggio (altitudine, passaggio in aree rurali o permanenza esclusivamente in zone urbane)
  • il motivo del viaggio
  • la durata del viaggio; in caso di soggiorni di breve durata (inferiori alla settimana) o per permanenze in zone urbane, può essere sufficiente la sola profilassi comportamentale
  • il rischio di acquisizione di malaria da  falciparumfarmaco-resistente
  • le condizioni di salute del viaggiatore
  • precedenti reazioni allergiche a farmaci antimalarici
  • l’età; per i bambini il dosaggio deve essere basato sul peso corporeo.

I farmaci più usati per la chemioprofilassi sono:

  • atovaquone-proguanile doxiciclina – richiedono un’assunzione giornaliera. Il farmaco va iniziato 1-2 giorni prima dell’arrivo nella zona a rischio di malaria (o anche prima, se deve essere controllata la tollerabilità al farmaco prima della partenza)
  • meflochina – il farmaco si assume una volta alla settimana. La terapia va iniziata almeno una settimana prima dell’arrivo in zona endemica. Alcuni esperti raccomandano di iniziare la profilassi 2-3 settimane
 – a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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