La tauopatia vacuolare: l’ultima scoperta in fatto di demenza genetica

Una nuova, rara forma genetica di demenza è stata scoperta da un team di ricercatori della Penn Medicine. Questa scoperta fa anche luce su un nuovo percorso che porta all’accumulo di proteine ​​nel cervello – che causa questa malattia appena scoperta, così come le malattie neurodegenerative correlate come il morbo di Alzheimer – che potrebbero essere mirate a nuove terapie. La malattia di Alzheimer (AD) è una malattia neurodegenerativa caratterizzata da un accumulo di proteine, chiamate proteine ​​tau, in alcune parti del cervello. A seguito di un esame di campioni di tessuto cerebrale umano di un donatore deceduto con una malattia neurodegenerativa sconosciuta, i ricercatori hanno scoperto una nuova mutazione nel gene della proteina contenente valosina (VCP) nel cervello, un accumulo di proteine ​​tau in aree che stavano degenerando e neuroni con buchi vuoti in loro, chiamati vacuoli. Il team ha chiamato la malattia recentemente scoperta Tauopatia Vacuolare (VT), una malattia neurodegenerativa ora caratterizzata dall’accumulo di vacuoli neuronali e aggregati di proteine ​​tau.

La proteina contenente valosina (VCP), nota anche come p97 nei mammiferi (Cdc48 nei lieviti e nelle piante), è stata inizialmente riconosciuta come una delle proteine ​​associate al reticolo enoplasmatico, la stazione di lavorazione delle proteine ​​e il loro successivo smistamento cellulare. Successivamente, è stato dimostrato che svolge un ruolo critico nella regolazione della formazione e della morfologia dell’ER partecipando al sistema ubiquitina-proteasoma (UPS), il meccanismo cellulare che degrada le proteine vecchie e danneggiate. Una delle funzioni chiave di VCP è coniugare i suoi substrati con la catena dell’ubiquitina attraverso l’interazione con una varietà di adattatori dell’ubiquitina e quindi trasportare i substrati al proteasoma 26S per la successiva degradazione, come la degradazione delle proteine ​​associate all’ER (ERAD). È stato riscontrato che le mutazioni della VCP sono associate ad alcuni disturbi degenerativi umani, come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), la miopatia da corpi inclusi (IBM) associata alla malattia di Paget dell’osso (PDB) e la demenza frontotemporale (FTD).

I ricercatori hanno notato che la proteina tau che hanno osservato accumularsi era molto simile agli aggregati proteici tau osservati nella malattia di Alzheimer. Con queste somiglianze, hanno mirato a scoprire come questa mutazione VCP stia causando questa nuova malattia, per aiutare a trovare trattamenti per questa malattia e altre. Le cause genetiche rare delle malattie possono molto spesso offrire informazioni su quelle più prevalenti. I ricercatori hanno prima esaminato le proteine ​​stesse, oltre a studiare le cellule e un modello animale, e hanno scoperto che l’accumulo di proteine ​​tau è, in effetti, dovuto alla mutazione VCP D395G. Quello che hanno trovato in questo studio è un modello mai visto prima, insieme a una mutazione che non è mai stata descritta prima. Dato che questa mutazione inibisce l’attività VCP, ciò suggerisce che potrebbe essere vero il contrario, che se si può aumentare l’attività VCP, ciò potrebbe aiutare a rompere gli aggregati proteici. E se questo fosse vero, questo spezzerebbe gli aggregati tau non solo per questa malattia estremamente rara, ma per l’Alzheimer e altre malattie associate all’aggregazione della proteina tau.

Questi risultati descrivono una nuova funzione biologica della VCP, definiscono un nuovo meccanismo che porta all’aggregazione della proteina tau e suggeriscono un nuovo possibile target terapeutico per il trattamento dell’AD. Edward Lee, MD, PhD, professore associato di Patologia e Medicina di Laboratorio presso la Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania, ha guidato questo lavoro con il primo autore, Nabil Darwich, studente MD / PhD del Neuroscience Graduate Group della Penn. Lo studio è stato pubblicato sulla famosa rivista Science.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Darwich NF et al. Science 2020 Oct 1:eaay8826. 

Ikeda M et al. Front Neurol. 2020 Aug 11; 11:757. 

Shih YT et al. Cell Rep. 2020 Jun; 31(13):107835. 

Sun X, Qiu H. Int J Mol Sci 2020 May; 21(11):3842. 

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it