Metformina ed infiammazione: si allargano le conoscenze sui meccanismi

La metformina, farmaco per il diabete, derivato da una pianta di lillà usata in medicina da più di mille anni, è stata prescritta in tutto il mondo come trattamento di prima linea per il diabete di tipo 2. Eppure gli scienziati non comprendono appieno come il farmaco sia così efficace nel controllare il glucosio nel sangue. Ora, i ricercatori del Salk Institute hanno dimostrato l’importanza di enzimi specifici nel corpo per la funzione della metformina. Inoltre, il nuovo lavoro ha dimostrato che le stesse proteine, regolate dalla metformina, controllavano gli aspetti dell’infiammazione nei topi, cosa per cui il farmaco non è stato tipicamente prescritto. Oltre a chiarire come funziona la metformina, la ricerca, apparsa sulla rivista Genes & Development, ha rilevanza per molte altre malattie infiammatorie. L’indagine è stata condotta dal professor Reuben Shaw del laboratorio di biologia cellulare e molecolare di Salk. I ricercatori sanno da 20 anni che la metformina attiva un interruttore principale metabolico, una proteina kinase chiamata AMPK, che conserva l’energia di una cellula in condizioni di bassi nutrienti e che viene attivata naturalmente dopo l’esercizio.

Dodici anni fa, Shaw ha scoperto che nelle cellule sane, l’AMPK inizia un effetto a cascata, regolando due proteine ​​chiamate Raptor e TSC2, che si traduce in un blocco del complesso proteico centrale chiamato mTORC1. Questo è sensibile agli stimoli della crescita ambientale e consente la sintesi proteica per la replicazione cellulare. Questi risultati hanno contribuito a spiegare la capacità della metformina di inibire la crescita delle cellule tumorali, un’area di ricerca che ha iniziato a generare eccitazione dopo che Shaw e altri hanno collegato l’AMPK a un gene del cancro in buona fede all’inizio degli anni 2000. Ma negli anni successivi, sono state scoperte molte proteine ​​e percorsi aggiuntivi che la metformina regola, mettendo in dubbio quale degli obiettivi della metformina sia più importante per le diverse conseguenze benefiche del trattamento con metformina. In effetti, la metformina sta attualmente entrando in studi clinici negli Stati Uniti come trattamento anti-invecchiamento generale, perché gli effetti sono così ben stabiliti e i suoi effetti collaterali sono minimi.

Nel nuovo lavoro, eseguito su topi, Shaw e i suoi colleghi hanno scollegato geneticamente la proteina principale, AMPK, dalle altre proteine, in modo che non potessero ricevere segnali da AMPK, ma fossero in grado di funzionare normalmente e ricevere input da altre proteine. Quando questi topi sono stati sottoposti a una dieta ricca di grassi che innescano il diabete e quindi trattati con metformina, il farmaco non ha più avuto gli stessi effetti sulle cellule del fegato come negli animali normalmente diabetici, suggerendo che la comunicazione tra AMPK e mTORC1 è cruciale per la metformina. lavoro. Osservando i geni regolati nel fegato, i ricercatori hanno scoperto che quando AMPK non poteva comunicare con Raptor o TSC2, l’effetto della metformina su centinaia di geni veniva bloccato. Alcuni di questi geni erano correlati al metabolismo dei grassi, aiutando a spiegare alcuni degli effetti benefici del farmaco. Ma sorprendentemente, molti altri erano collegati all’infiammazione. La metformina, come mostrato dai dati genetici, normalmente attivava vie antinfiammatorie e questi effetti richiedevano AMPK, TSC2 e Raptor.

Le persone che soffrono di obesità e diabete spesso mostrano un’infiammazione cronica, che porta ulteriormente ad un aumento di peso aggiuntivo e ad altre malattie tra cui malattie cardiache e ictus. Pertanto, l’identificazione di un ruolo importante per la metformina e l’interrelazione tra AMPK e mTORC1 nel controllo sia della glicemia che dell’infiammazione rivela come la metformina possa trattare le malattie metaboliche con più mezzi. La metformina e l’esercizio fisico suscitano risultati benefici simili e la ricerca ha precedentemente dimostrato che l’AMPK aiuta a mediare alcuni degli effetti positivi dell’esercizio sul corpo, quindi, tra le altre domande, i ricercatori sono interessati a esplorare se Raptor e TSC2 sono coinvolti nei molti effetti benefici di esercizio, pure. Nel frattempo, i nuovi dati suggeriscono che i ricercatori dovrebbero studiare il potenziale utilizzo della metformina nelle malattie infiammatorie, in particolare quelle che coinvolgono l’infiammazione del fegato. I risultati puntano anche verso AMPK, Raptor e TSC2 più in generale come potenziali bersagli in condizioni infiammatorie, suggerendo la necessità di un’indagine più approfondita sulla metformina, così come sui più recenti attivatori di AMPK e inibitori di mTOR sviluppati in laboratorio.

  • A cura del Dt. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Van Nostrand JL et al. Genes Dev. 2020 Oct; 34(19-20):1330-1344. 

Kawakita E et al. Mol Cancer Res. 2020 Sep 29:molcanres.0115.2020. 

Nyambuya TM, Dludla PV et al. Life Sci. 2020 Aug 15; 255:117854. 

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it