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Infezione da Papillomavirus (HPV)

Generalità ed eziologia

È una infezione causata dal virus HPV (Human Papilloma Virus) che infetta la cute e le mucose genitali e del cavo orale; si trasmette per contatto diretto, generalmente sessuale, con una persona infetta. Il virus è praticamente ubiquitario; ne esistono oltre 200 tipi di cui 100 ben identificati, strettamente specie-specifici e più di 80 tipi infettano la specie umana. Circa 40 tipi infettano la mucosa genitale e fra tutti circa 15 sono definiti a rischio oncogeno; tra questi, i tipi 16 e 18 sono quelli più frequentemente implicati nel carcinoma della cervice, essendo responsabili rispettivamente di circa il 60% e 10% di tutti i tumori cervicali (totale 70%). Infatti, bel il 99,7% dei carcinomi della cervice sono positivi per la presenza di materiale genetico virale.

Alcuni HPV a basso rischio possono provocare condilomi ano-genitali in entrambi i sessi e nel 90% dei casi sono dovuti ai tipi 6 e 11. L’infezione da HPV è estremamente frequente nella popolazione ed almeno il 75% delle donne sessualmente attive si infetta nel corso della propria vita con un virus HPV. In circa il 90% dei casi l’infezione si risolve spontaneamente, perché il virus viene eliminato dal sistema immunitario prima di sviluppare un effetto patogeno. Nei casi rimanenti il virus persiste e nel 10-12% progredisce in cancro dopo 20-30 anni. Il numero di nuovi casi di carcinoma della cervice è in diminuzione e dipende dalla diffusione e adesione ai programmi di screening.

Nella maggior parte dei casi, l’infezione da HPV decorre in maniera del tutto asintomatica. L’organismo, il più delle volte, ha la capacità di debellare il virus prima che possa provocare danni importanti. In altri casi, però, questa capacità viene meno e il sistema immunitario non riesce a sconfiggere l’HPV, che provoca, così, sintomi e disturbi anche piuttosto gravi, come il tumore della cervice uterina (collo dell’utero). Nel 10% circa delle donne contagiate dal virus, infatti, l’infezione può diventare cronica: se il virus responsabile appartiene alla categoria dei virus “ad alto rischio”, le lesioni a livello dell’apparato genitale – e in particolare a livello del collo dell’utero – possono trasformarsi nel giro di qualche anno (in media, dai 7 ai 15 anni) in una lesione tumorale.

Epidemiologia

Le valutazioni più recenti del 2012, stimano che in Italia si verifichino ogni anno 1.515 nuovi casi di carcinoma della cervice uterina (5,3 ogni 100.000 donne), 697 decessi e siano malate complessivamente 16.819 donne (Tumori 2013; 99 (3): 416-424). Al 2012 solo 45 paesi avevano inserito la vaccinazione contro il papilloma virus nel calendario vaccinale e sono sostanzialmente quelli più ricchi. La prevalenza delle infezioni da HPV in donne asintomatiche è variabile dal 2% al 44% secondo il livello socioeconomico. Il carcinoma della cervice uterina è il secondo più frequente tipo di tumore femminile, con circa 500.000 nuovi casi all’anno e 250.000 decessi nel mondo; l’80% dei casi e oltre 85% delle morti avviene nei Paesi poveri.

Generalmente il tempo che intercorre tra l’infezione e l’insorgenza delle lesioni precancerose è di circa 5 anni, mentre la latenza per l’insorgenza del carcinoma cervicale può essere di decenni. Il tumore della cervice uterina (collo dell’utero) è stata la prima neoplasia ad essere riconosciuta dall’Organizzazione mondiale della sanità come totalmente riconducibile ad una infezione: essa è infatti causata nel 95% dei casi da una infezione genitale da HPV. In Italia vengono diagnosticati ogni anno circa 3.500 nuovi casi di carcinoma della cervice uterina e oltre 1.500 donne muoiono a causa di questo tumore. Per questo è importante mettere in atto misure preventive, basate su programmi di screening, che consentano di identificare le lesioni precancerose e di intervenire prima che evolvano in carcinoma.

Patogenesi

HPV infetta gli epiteli squamosi stratificati cheratinizzati (cute) e non cheratinizzati (bocca, vie aeree superiori, vagina, cervice e canale anale), dove induce proliferazione epiteliale. L’infezione latente da HPV rappresenta la maggioranza delle infezioni da HPV. I papillomi sono lesioni epiteliali benigne che si sviluppano dopo un periodo variabile di settimane o mesi dal momento dell’infezione. I papillomi si sviluppano su epiteli squamosi stratificati, e quindi coinvolgono la cute e vengono denominati verruche, o le mucose, denominati condilomi a livello genitale. Essi sono caratterizzati da un ispessimento dello strato spinoso (acantosi), dello strato granuloso (paracheratosi) e dello strato corneo (ipercheratosi). Le cellule degli strati più superficiali dell’epidermide possono presentare tipiche anomalie nucleari con nuclei eccentrici e picnotici (masse compatte e fortemente colorate) circondati da un alone chiaro. Queste cellule sono denominate coilociti e la loro presenza è fortemente indicativa di infezione da HPV.

Il virus infetta gli epiteli squamosi stratificati, attraverso microtraumi, e raggiunge l’epitelio e raggiunge l’epitelio basale dove infetta le cellule indifferenziate staminali. Nelle cellule basali vengono espressi i geni E6 e E7 che stimolano la proliferazione cellulare. A mano a mano che le cellule migrano negli strati superiori (spinoso e granuloso) vengono espressi gli altri geni E (E1, E2, E4 e E5). Negli strati superficiali si ha la sintesi delle proteine tardive/strutturali L1 e L2 e l’assemblaggio dei virioni infettivi che vengono rilasciati dallo strato corneo. L’integrazione del genoma di HPV in quello della cellula ospite è associata alla progressione della lesione da displasia lieve a carcinoma in situ e infine a carcinoma invasivo. Il sito di integrazione nel genoma virale è solitamente compreso tra il 3’ di E1 e il 5’ di E2, dando origine alla rottura o all’inattivazione dell’ORF di E2. La perdita funzionale di E2 determina un’aumentata espressione delle proteine oncogene E6 ed E7, mentre i livelli di p53 intracellulare aumentano in seguito al danneggiamento del DNA cellulare.

I livelli aumentati di p53 portano all’arresto della cellula in G1 per consentire di riparare il DNA. La E6 si lega alla p53 degradandola e inattivandola, per cui la cellula entra in fase S e si moltiplica. Durante il ciclo cellulare la pRB (codificata dal gene oncosoppressore RB-retinoblastoma) viene fosforilata in modo differenziale. La forma monofosforilata (p- RB) agisce come regolatore negativo della progressione del ciclo cellulare legandosi e inattivando al/il fattore di trascrizione E2F-1 e fermando il ciclo cellulare in fase G1. Per passare alla fase S la pRB viene ulteriormente fosforilata (p-p-RB) staccandosi dal fattore E2F-1 che riprende la sua funzionalità. Il legame di p-RB con E7 provoca la liberazione di E2F-1 favorendo l’entrata in fase S della cellula e la sua replicazione incontrollata. Un’altra importante attività delle proteine oncogene di HPV è la capacità di attivare l’enzima telomerasi (TERT) che immortalizza la cellula e indurre duplicazione abnorme dei centrosomi. Compaiono così instabilità genomica e aberrazioni cromosomiche.

Stadiazione delle lesioni

Il tumore associato ad HPV si sviluppa solo dopo un lungo periodo di latenza (anni dall’infezione iniziale). La prima alterazione preneoplastica valutata citologicamente è chiamata displasia, che regredisce spontaneamente nel 60%-70% dei casi. Attraverso alterazioni cellulari progressive che vanno dalla displasia lieve (neoplasia intraepiteliale cervicale – CIN I), alla moderata (CIN IIa, b), alla displasia grave o carcinoma in situ (CIN III) per arrivare al carcinoma invasivo.  CIN I e CIN II sono comprese nelle lesioni squamose intraepiteliali di basso grado (LSIL), mentre CIN III in quelle di alto grado (HSIL) Il passaggio da CIN III a tumore richiede circa dai 2 ai 10 anni.

L’infezione persistente da HPV può evolvere in CIN I, CIN II a,b e CIN III. Le lesioni in qualunque stadio della malattia, escluso il carcinoma invasivo, possono non progredire o regredire, anche se la possibilità di regressione è inversamente correlata al grado di displasia Non necessariamente l’evoluzione è progressiva attraverso i diversi stadi e la fase CIN II/CIN III può, a volte, apparire de novo in seguito ad un’infezione persistente da ceppi ad alto rischio (circa il 20% dei casi di HSIL origina ex novo, in assenza di LSIL, preesistente).

Sintomi e segni clinici

Ci sono alcuni sintomi e segni che ci possono far pensare ad un’infezione uterina; tra i più comuni ricordiamo:

  • sanguinamento o flusso vaginale inconsueto (soprattutto dopo il rapporto sessuale)
  • dolore nella parte bassa della schiena
  • dolore quando si urina (particolarmente in concomitanza a dolore nella parte inferiore dell’addome)
  • dolore durante i rapporti sessuali.

L’HPV può dar luogo ad altre manifestazioni cliniche, come le verruche, che oltre a livello della cervice uterina, della vagina, della vulva, dell’uretra, del perineo e dell’ano, possono evidenziarsi anche in sedi extragenitali, come a livello della congiuntiva, del naso, della bocca, della laringe. Spesso presentano dimensioni così piccole da renderne difficile l’identificazione ad occhio nudo. Si distinguono in:

  • verruche comuni o volgari sono le forme più comuni e si manifestano in forma di papule bianco grigiastre o brune, piatte o rilevate che si localizzano più frequentemente a livello delle mani,
  • verruche piane che hanno un aspetto di papule rosse, modicamente rilevate che insorgono a livello del viso o delle mani,
  • verruche plantari e palmari che si localizzano rispettivamente nella pianta dei piedi e nel palmo delle mani,
  • epidermodisplasia verruciforme (EV), un’affezione caratterizzata dalla diffusione delle lesioni da papillomavirus a gran parte della superficie corporea, che si manifesta in rari soggetti che si ritiene siano geneticamente predisposti.
  • condilomi acuminati e condilomi piani (lesioni mucose benigne) che sono conseguenti a trasmissione sessuale e insorgono a livello del pene, dei genitali femminili, dell’uretra, dell’area perianale e del retto. Queste lesioni si manifestano come masse esofitiche verrucose di consistenza molle (condilomi acuminati) o modestamente rilevate (condilomi piani), di colorito rossastro. Nei condilomi si ritrovano più frequentemente i genotipi 6 e 11. Altre sedi mucose infettate da papillomavirus con lesioni benigne di tipo papillomatoso sono quelle a livello respiratorio, congiuntivale e orale.

Complicanze

La maggior parte (80-90%) delle infezioni da HPV è transitoria e guarisce spontaneamente senza lasciare esiti. La complicanza più grave dell’infezione da HPV è rappresentata dal carcinoma della cervice uterina. Il passaggio dall’infezione all’insorgenza delle lesioni precancerose avviene circa in 5 anni. Solo le infezioni che diventano croniche possono trasformarsi nell’arco di 7-15 anni in una lesione tumorale. La sintomatologia si manifesta, purtroppo, quando il carcinoma è già è in fase avanzata. Altre complicanze dell’infezione da HPV sono:

  • condilomi acuminati o verruche genitali: singole o raggruppate escrescenze o protuberanze sulla cute o sulla mucosa genitale, sull’inguine, ano o cavità orale; si possono manifestare dopo settimane o mesi dal contagio avvenuto tramite rapporti sessuali non protetti con un partner infetto. Nella maggior parte dei casi non causano dolore.
  • carcinoma del pene, dell’ano ecc.
  • papillomatosi respiratoria recidivante: formazione rara di escrescenze a livello della laringe, che possono bloccare la respirazione (bambini contagiati da madre infetta durante il parto).

Diagnosi clinica

La diagnosi clinica si basa sull’osservazione delle lesioni, riconoscibili ad occhio nudo, in occasione della visita ginecologica, e confermabili, eventualmente, con la colposcopia. La colposcopia è un esame ambulatoriale che serve a controllare la cervice uterina e che comporta al massimo un leggero fastidio. Si esegue con il colposcopio, uno strumento munito di una sorgente luminosa e di un sistema di ingrandimento che permette di vedere eventuali alterazioni. A volte l’esame è accompagnato da una biopsia, un prelievo di una piccola quantità di tessuto dal collo dell’utero.

Il Pap-test completa le informazioni ottenute con la normale diagnosi clinica e/o colposcopica. Viene in genere eseguito contestualmente a visita ginecologica e consiste nel prelievo di cellule dalla superficie del collo e dal canale cervicale dell’utero, anche in assenza di lesioni macroscopiche; può essere tuttavia eseguito successivamente all’esame colposcopico, per approfondire l’analisi su lesioni già osservabili ad occhio nudo. Il materiale genetico del virus si conferma tramite analisi di biologia molecolare.

Terapia medica

Come in molte infezioni virali, la terapia dell’HPV è spesso problematica. Poiché tuttavia la maggior parte delle infezioni da HPV regredisce spontaneamente, solo una minoranza dei casi richiede un trattamento. Nei casi di infezione persistente del collo uterino, non esistono attualmente trattamenti non invasivi di elevata efficacia.

Nel caso l’infezione sia associata a modificazioni precancerose dell’epitelio, possono essere prese in considerazione la laserterapia o la conizzazione. La conizzazione consiste nella escissione di una porzione (solitamente conica, da qui il nome) del collo uterino (cervice) al fine di asportare una lesione potenzialmente maligna o maligna ma ancora molto limitata nella sua estensione. È quindi da considerarsi un intervento conservativo perchè non altera in modo sostanziale l’architettura e la fisiologia dell’utero ma nello stesso tempo terapeutico e diagnostico.

Per la rimozione dei condilomi acuminati della vulva, pene o perineo si può ricorrere al laser, all’elettrocoaugulazione, alla crioterapia o ad applicazioni di podofillina (la podofillina è un estratto derivato dai rizomi di alcune particolari varietà di piante del genere Podophyllum. Questa sostanza impedisce la mitosi cellulare (duplicazione), che nelle cellule infette è accelerata, disgregando l’infezione. Ma in Italia non è impiegata.

Il ruolo della prevenzione

La carta vincente per la battaglia contro il cancro della cervice uterina è la prevenzione. E’ possibile identificare precocemente una lesione genitale “pericolosa” sottoponendosi regolarmente ad un Pap-test o esame citologico cervico-vaginale, un prelievo di cellule dalla superficie del collo e dal canale cervicale dell’utero. È infatti provato che il rischio di ammalarsi di tumore alla cervice uterina aumenta notevolmente solo nelle donne che non si sottopongono regolarmente a questo test. In Italia vengono diagnosticati ogni anno circa 3.500 nuovi casi di carcinoma della cervice uterina ed oltre 1.500 donne muoiono a causa di questo tumore. Il Pap-test è un esame semplice, rapido e indolore. Eseguito con regolarità consente di identificare le displasie, curarle e impedire la comparsa del tumore.

Il linea generale, si inizia ad eseguire il Pap-test dopo i primi rapporti sessuali. L’esame può essere eseguito anche durante la gravidanza. È meglio non sottoporsi al Pap-test durante il flusso mestruale; inoltre bisogna evitare, nei 2-3 giorni precedenti, i rapporti sessuali e l’applicazione di creme, ovuli e lavande vaginali. Se tutte le donne tra i 25 e i 64 anni effettuassero questo esame ogni 3 anni, i casi di tumore del collo dell’utero diminuirebbero del 90%. Contro l’infezione da HPV sono disponibili due vaccini, che esplicano la loro azione protettiva nei confronti dei genotipi responsabili della maggior parte dei carcinomi cervicali (tipi 16 e 18).

I vaccini contro il virus HPV attualmente disponibili sono due:

  • Gardasil, vaccino tetravalente, che protegge contro i genotipi 16-18 dell’Hpv, responsabili di circa il 70% dei casi di carcinoma uterino, e i genotipi 6 e 11, responsabili del 90% dei conditomi, autorizzato all’immissione in commercio dall’AIFA con delibera del 28 febbraio 2007 (costo al pubblico 171,64 euro)
  • Cervarix, vaccino bivalente, attivo contro i genotipi 16 e 18, responsabili di circa il 70% dei casi di carcinoma uterino, autorizzato dall’Aifa con delibera del 29/10/2007 (costo al pubblico 156,79 euro).

Questo vaccino contiene la proteina capsidica L1 prodotta mediante ingegneria genetica (vaccino ricombinante). Una sostanza detta «adiuvante» che rende più efficaci le risposte del sistema immunitario (solfato d‘alluminio), ma non contiene mercurio. Il vaccino, perciò, non contiene materiale genetico e non può quindi provocare infezioni, né modifiche maligne delle cellule.

I vaccini sono somministrati gratuitamente dalle ASL alle bambine tra gli undici e i dodici anni. Il vaccino tetravalente consente di prevenire anche una quota importante di condilomatosi genitali (causate dai tipi 6 e 11, i cui antigeni sono contenuti nel vaccino). La vaccinazione è sicura, ben tollerata e in grado di prevenire, nella quasi totalità dei casi, l’insorgenza di un’infezione persistente dei due ceppi virali responsabili attualmente del 70% dei casi di tumore alla cervice uterina. Il dodicesimo anno di vita è l’età preferibile per l’offerta attiva della vaccinazione anti-HPV a tutta la popolazione (femmine e maschi).

In funzione dell’età e del vaccino utilizzato, la schedula vaccinale prevede la somministrazione di due dosi a 0 e 6 mesi (per soggetti fino a 13 o 14 anni), o tre dosi a 0, 1-2 e 6 mesi per i più grandi. E’ bene comunque sottolineare che l’utilizzo del vaccino affianca, ma non sostituisce, lo screening con il Pap-test. Infatti, dal momento che il vaccino non garantisce copertura nei confronti di tutti i tipi di HPV, è bene che le donne continuino a sottoporsi ai regolari accertamenti diagnostici, attraverso Pap-test, anche dopo l’eventuale vaccinazione.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

 

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com

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