giovedì, Giugno 1, 2023

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Bioterapia della sclerosi multipla: un integratore ricorda ai precursori nervosi come maturare di nuovo

Il fallimento di una robusta ri-mielinizzazione dopo la demielinizzazione infiammatoria nella sclerosi multipla porta a disabilità cronica e neurodegenerazione. La mielina isola i lunghi rami delle cellule nervose simili a cavi chiamati assoni e serve ad aumentare la velocità di conduzione del segnale elettrico tra i neuroni. La mielinizzazione nel sistema nervoso centrale svolge anche un ruolo importante nello sviluppo cognitivo durante l’infanzia. Gli oligodendrociti sono le cellue nervose che avvolgono le fibre sinaptiche con la mielina per renderle isolanti e funzionali. L’N-acetilglucosamina, uno zucchero semplice presente nel latte materno umano e venduto come integratore alimentare da banco negli Stati Uniti e nei paesi europei, promuove la riparazione della mielina nei modelli murini e correla con i livelli di mielinizzazione nei pazienti con sclerosi multipla secondo un nuovo Università della California, studio condotto da Irvine. Lo studio dimostra anche che nei topi, la somministrazione orale di N-acetilglucosamina alle madri che allattano ha determinato la mielinizzazione primaria nella prole che allatta.

La N-acetilglucosamina (NAG) è uno zucchero semplice che si lega metabolicamente alle proteine sulla superficie cellulare per controllare la funzione cellulare. Questa reazione è mediata da enzimi chiamati glicosil-transferasi e costruiscono complesse catene polisaccaridiche sui recettori cellulari e sulle proteine di superficie per conferire specificità e funzionalità. La modifica dei recettori della superficie cellulare con N-glicani ramificati coordina la crescita e la differenziazione cellulare controllando il clustering, la segnalazione e l’endocitosi delle glicoproteine. Questo fenomeno è ampiamente presente nelle cellule immunitarie e nelle cellule tumorali. La N-acetilglucosamina è infatti un metabolita limitante la velocità della ramificazione dell’N-glicano. Gli scienziati sanno già che il NAG extracellulare entra nelle cellule attraverso la micropinocitosi, con l’integrazione di cellule o topi con NAG che inibisce le risposte infiammatorie dei linfociti T e modelli murini di sclerosi multipla (EAE), migliorando la ramificazione dell’N-glicano.

Inoltre, negli esseri umani, la perdita di mutazioni funzionali in PGM3, un gene necessario per generare N-glicani ramificati da NAG, mostra una ridotta ramificazione e una grave ipo-mielinizzazione cerebrale. Il fattore di crescita derivato dalle piastrine AA ha un ruolo critico nella genesi della mielina, con il suo recettore (PDGFRα) espresso nelle cellule progenitrici / precursori degli oligodendrociti. Nelle cellule epiteliali, il deficit di ramificazione di N-glicani riduce l’espressione superficiale del PDGFRα aumentando la perdita tramite endocitosi, portando a una riduzione della segnalazione interna.Pertanto, gli scienziati ritengono che una N-glicosilazione inferiore imponga l’attività PDGFR necessaria per la maturazione dei precursori della mielina. Su set sperimentali, sono emerse ricerche che hanno scoperto che la N-acetilglucosamina attiva le cellule staminali della mielina per promuovere la mielinizzazione primaria e la riparazione della mielina. Questi dati sollevano l’interessante possibilità che la NAG possa essere una semplice terapia per promuovere la riparazione della mielina nei pazienti con sclerosi multipla.

Il professor Michael Demetriou, MD, PhD, caporicerca al Dipartimento di Neurologia, Microbiologia e Genetica Molecolare, UCI School of Medicine, ha spiegato alcune interessanti connessioni possibili tra la malattia e il periodo postnatale: “È interessante notare che, poiché la N-acetilglucosamina è una delle principali componente del latte materno umano ma non del latte artificiale, può spiegare alcune delle funzioni cognitive e dei benefici della mielinizzazione realizzati dai bambini alimentati con latte materno rispetto al latte artificiale”. Il Dr. Alexander Brandt, MD, che ha guidato le parti cliniche dello studio insieme al Dr. Friedemann Paul, MD, ha aggiunto: “L’associazione di ridotti livelli sierici di N-acetilglucosamina con i cambiamenti della sostanza bianca nel cervello dei pazienti con sclerosi multipla suggerisce che la carenza di NAG può contribuire alla gravità della malattia. Saranno necessari studi umani formali per testare questa teoria”.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Sy M, Brandt AU et al. J Biol Chem 2020 Sep 25; 295(39).

Mortales, CL et al. Immunology 2020; 205:630-636.

Stephenson EL et al. ACS Cent Sci 2019 Jul; 5(7):1223-34.

Lee SU et al. PLoS One. 2019 Mar 26;14(3):e0214253.

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