Terapia ormonale in menopausa: può comportare rischi di tumore uterino?

La terapia ormonale in menopausa (MHT) è una terapia appropriata per le donne in peri- e postmenopausa con segni e sintomi della sindrome del climaterio come vampate di calore, sudorazione, sbalzi d’umore, secchezza vaginale, dispareunia, perdita di capelli, secchezza oculare e dolori articolari, cioè, artropatia climaterica. L’MHT contiene tipicamente estradiolo come composto estrogenico che allevia efficacemente i sintomi vasomotori come vampate di calore e sudorazioni notturne e, in misura minore, altri sintomi del climaterio. Se, tuttavia, una donna trattata con estradiolo ha ancora un utero intatto, esso stimolerà anche la crescita endometriale indipendentemente dall’età della donna e potrebbe quindi portare allo sviluppo di iperplasia endometriale e, infine, di carcinoma endometriale. Pertanto, è lo standard di cura combinare il composto estrogenico utilizzato nella MHT con un progestinico. I progestinici utilizzati per l’MHT sono composti progestinici sintetici come il progesterone naturale, il noretisterone acetato (NETA) e il medrossiprogesterone acetato (MPA).

L’effetto di controbilanciamento del progestinico sulla stimolazione endometriale dipende dal tipo e dal dosaggio del progestinico utilizzato per l’MHT, nonché dalla durata dell’MHT. Ad esempio, è stato dimostrato che l’uso quotidiano e continuo di un progestinico sintetico in combinazione con l’estradiolo nel corso di 5 anni riduce significativamente il rischio di cancro dell’endometrio nello studio WHI (Women’s Health Initiative). Il cancro dell’endometrio (ENC) è un tumore maligno derivato dal rivestimento epiteliale della cavità uterina. È la neoplasia pelvica femminile più comune con un’incidenza stimata nel corso della vita del 4%. In genere, le donne anziane hanno un’età media al momento della diagnosi di 69 anni. L’ENC ha generalmente una buona prognosi e quindi rappresenta solo il 2% dei decessi per cancro tra le femmine nonostante la sua elevata incidenza e prevalenza. Il motivo dell’esito favorevole della maggior parte dei pazienti è che la diagnosi può essere stabilita in circa il 90% dei casi in una fase iniziale della malattia.

La caratteristica fisiopatologica più caratteristica dell’ENC è la sua dipendenza dagli ormoni. L’adenocarcinoma endometrioide dell’endometrio, spesso indicato come ENC di tipo I, rappresenta dall’85% al 90% di tutti gli ENC ed è tipicamente stimolato dall’esposizione a lungo termine a estrogeni incontrastati. Ma qual è il rischio di sviluppare tumori endometriali a seguito di terapia ormonale sostitutiva in menopausa? Un’ultima recensione pubblicata quest’anno da un team di esperti ha analizzato 29 studi eligibili fra 883 compresi fra il Gennaio 2000 ed il Maggio 2020 Suddividendo le terapie menopausali in combinate (ccMHT) e sequenziali (scMHT), i ricercatori hanno evidenziato che la semplice terapia con progestinici sintetici (ccMHT con es. levonorgestrel, megestrol acetato, dienogest, ecc.). riduceva effettivamente l’incidenza di tumore endometriale. Invece la terapia sequenziale (scMHT) con gli stessi progestinici sembrava aumentare il rischio; un solo studio su un totale di 12 sembrava dire il contrario.

Le caratteristiche cliniche dei singoli studi che riportano su ccMHT e scMHT con progesterone o didrogesterone e il rischio di tumore endometriale sono state valutate in 2 studi con un totale di 902 casi di ENC e 180.202 controlli. Entrambi gli studi hanno documentato un aumento del rischio di EC tra gli utenti di progesterone micronizzato (MP). L’uso a breve termine (≤5 anni) di MP e l’uso continuo di didrogesterone e derivati ​​del progesterone non sono stati associati a un aumento del rischio di ENC. Un rischio significativamente aumentato di EC tra gli utenti di MHT a base di soli estrogeni era in 9 studi su 12. Negli altri tre studi, non è stato osservato alcun effetto sul rischio. L’effetto avverso dell’MHT a base di soli estrogeni è stato maggiore nel sottogruppo di donne obese. L’uso passato e attuale e il tipo di estradiolo (estradiolo, estrogeni coniugati, estrogeni non coniugati) hanno aumentato il rischio di CE. Altre correlazioni, infatti, sono state trovate con l’indice di massa corporea (BMI).

In una meta-analisi di nove studi che analizzano il rischio di EC in base all’uso di BMI e MHT, Crosbie et al. ha scoperto che l’uso di MHT riduceva il rischio di CE conferito dal sovrappeso. Questa analisi non ha differenziato tra ccMHT e scMHT. Allo stesso modo, in uno studio di coorte su 103.882 donne in postmenopausa con 677 casi di EC, Chang et al. ha anche scoperto che MHT ha modificato in modo significativo le relazioni di BMI e rischio ENC. In un’interessante analisi del database SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results), Constantine et al. hanno notato un aumento dell’incidenza tumorale dopo la pubblicazione dello studio WHI in coincidenza con una diminuzione delle prescrizioni di ccMHT negli Stati Uniti. In dettaglio, i tassi di tumore sono stati costanti dal 1992 al 2002 ma sono aumentati del 2,5% all’anno con un aumento del 10% dal 2006 al 2012. L’uso di prodotti ccMHT con prescrizione approvata è diminuito dopo la pubblicazione dei dati WHI, o è diminuito nello stesso periodo, mentre altri fattori di rischio sono rimasti costanti.

Sulla base di queste osservazioni, gli autori hanno concluso che l’aumento del tasso di CE dopo la prima pubblicazione dei dati WHI nel 2002 potrebbe essere associato al ridotto utilizzo di ccMHT approvato. In conclusione, indipendentemente dall’età della donna, l’epitelio endometriale inizierà a proliferare quando vengono utilizzati estrogeni senza un’opposizione progestinica adeguata e il rischio di sviluppare ENC può significativamente aumentare. Il rischio di ENC durante l’utilizzo di MHT a base di soli estrogeni è maggiore nelle donne obese, che rappresentano quindi una popolazione particolarmente vulnerabile. Da notare, i dati epidemiologici suggeriscono fortemente che l’MHT ha un effetto preventivo primario per quanto riguarda l’ENC. Poiché la ccMHT è particolarmente efficace per la riduzione del rischio tra le donne obese, dovrebbe essere riconosciuta come una misura preventiva efficiente alla luce dell’epidemia di obesità in corso.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Tempfer CB, Hilal Z et al. Cancers 2020 Aug 6; 12(8):2195.

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2483 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it