Il controllo dell’energia cellulare: l’insospettato perno della comparsa di autoimmunità

Scienziati affiliati al Center for Research on Inflammatory Diseases (CRID), ospitato dall’Università di San Paolo in Brasile, hanno scoperto che un enzima coinvolto nei processi metabolici chiave svolge anche un ruolo nella differenziazione delle cellule immunitarie e quindi nello sviluppo di malattie autoimmuni. La scoperta potrebbe contribuire allo sviluppo futuro di nuovi trattamenti e farmaci più convenienti e risolutivi per questo tipo di malattia. Lo studio è riportato nel Journal of Experimental Medicine. L’articolo descrive il ruolo di PKM2 (piruvato chinasi M2), l’enzima responsabile della fase finale della glicolisi, nello sviluppo e nel mantenimento dell’infiammazione esacerbata tipica delle malattie autoimmuni. La glicolisi è la scomposizione del glucosio per estrarre energia per il metabolismo cellulare. Lo studio dimostra che esiste un legame tra il metabolismo cellulare e il sistema immunitario. È sempre più chiaro che gli enzimi e altre molecole metaboliche sono importanti non solo per il metabolismo cellulare ma anche per altre funzioni come la risposta immunitaria.

In questo caso particolare, gli scienziati hanno scoperto che l’enzima PKM2 agisce in parallelo con la differenziazione delle cellule T helper di tipo 17 (Th17), un sottotipo di linfociti che innesca l’encefalomielite autoimmune sperimentale, un modello animale di sclerosi multipla. Per neutralizzare in modo specifico diversi agenti patogeni, le cellule immunitarie chiamate linfociti T si differenziano in una serie di sottotipi, comprese le cellule T helper di tipo 17. Questi sono associati allo sviluppo e al mantenimento dell’infiammazione comune alle malattie autoimmuni. Per ragioni poco conosciute, nelle malattie autoimmuni come la sclerosi multipla, l’artrite e la psoriasi, la risposta immunitaria può sfuggire al controllo e portare i linfociti T ad attaccare il proprio organismo come se fosse un patogeno. I ricercatori hanno utilizzato il modello noto come encefalomielite immunitaria sperimentale (EAE), una malattia demielinizzante infiammatoria del sistema nervoso centrale che ricorda da vicino la condizione dei pazienti con sclerosi multipla.

È noto da tempo che le cellule Th17 svolgono un ruolo chiave nel mediare lo sviluppo di malattie autoimmuni e la progressione della neuro-infiammazione tipica di numerose malattie autoimmuni. La risposta auto-reattiva iniziale che innesca la malattia si verifica quando le cellule Th17 scambiano gli antigeni presenti nel sistema nervoso centrale per una minaccia, rilasciando grandi quantità di una proteina pro-infiammatoria chiamata interleuchina 17 (IL-17) nel midollo spinale e nelle lesioni del tessuto cerebrale. Nello studio, che ha utilizzato cellule coltivate e il modello animale, i ricercatori CRID hanno scoperto che la differenziazione dei linfociti T in cellule Th17 e lo sviluppo della malattia dipendevano dalla riprogrammazione metabolica e dalle alterazioni della glicolisi. Quando PKM2 specifica per le cellule T è stata esclusa in vitro, la differenziazione di Th17 è stata compromessa e i sintomi della malattia sono stati attenuati, riducendo l’infiammazione e la demielinizzazione mediata da Th17. Nei test su topi modificati per non esprimere l’enzima, lo sviluppo della malattia è stato ridotto di oltre il 50%.

I ricercatori hanno anche analizzato l’uso di farmaci commerciali che inibiscono PKM2. Questo farmaco inibisce anche la traslocazione nucleare di PKM2 in modo che l’enzima non raggiunga il nucleo cellulare. I linfociti esprimono l’enzima, ma non influenza lo sviluppo della malattia. È ridotto perché il differenziamento Th17 diminuisce. La scoperta del ruolo di PKM2 nelle malattie autoimmuni apre la strada allo sviluppo di nuove strategie per curarle. Gli immunosoppressori attualmente disponibili sul mercato curano queste malattie inibendo le citochine che aiutano ad attivare e differenziare i vari sottotipi di linfociti. Si stima che il 40% dei pazienti non risponde bene a questi farmaci per un motivo o per l’altro. Potrebbero essere somministrati farmaci immunobiologici, che sono molto utili ma estremamente costosi e insostenibili per molti pazienti. Ciò apre la prospettiva di nuovi trattamenti per malattie autoimmuni o malattie infiammatorie che dipendono da questo enzima.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Damasceno LEA et al. J Exp Med. 2020; 217(10):e20190613. 

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it