Epidermolisi bollosa ereditaria: a caccia dei primi trattamenti farmacologici razionali

L’epidermolisi bollosa distrofica recessiva (RDEB) è una grave malattia della pelle causata da mutazioni con perdita di funzione nel gene COL7A1, che codifica per il collagene di tipo VII (C7). Nei cheratinociti e nei fibroblasti, C7 costituisce l’ancoraggio principale di cui le fibrille hanno bisogno per stabilire l’adesione tra il derma e la zona della membrana basale epidermica. Quindi, una carenza di C7 provoca vesciche gravi e ricorrenti sulla pelle e altri epiteli stratificati, oltre a cicatrici, e aumenta seriamente il rischio di sviluppare carcinoma a cellule squamose metastatiche. Sono state progettate strategie di terapia genica per l’epidermolisi bollosa (così come per l’epidermolisi bollosa giunzionale e RDEB) e sono già in fase di sperimentazione clinica. Questi approcci si basano sul trapianto di fogli di cheratinociti modificati e stanno producendo risultati promettenti. Tuttavia, data la complessità e il costo di queste terapie, vale la pena esplorare strategie farmacologiche complementari, come il riposizionamento di farmaci approvati per nuove indicazioni terapeutiche, una strategia che razionalizza il percorso verso l’implementazione clinica.

Il riutilizzo capitalizza gli investimenti precedenti (sia in termini di tempo che di denaro), annullando sostanzialmente il rischio delle attività cliniche per affrontare nuove nicchie di urgente necessità clinica. Alcuni anni fa, un lavoro pionieristico ha rivelato che l’antagonista del recettore dell’angiotensina II di tipo 1, losartan, ha inibito la fibrosi in RDEB riducendo efficacemente il TGF-β1 nelle cellule in vitro, così come il TGF-β1 in circolazione e nella pelle di un topo RDEB modello. La via di segnalazione TGF influenza diversi processi cellulari tra cui proliferazione, destino cellulare, migrazione, apoptosi e rimodellamento della matrice extracellulare (ECM). Un mediatore delle azioni del TGF è la proteina extrcellulare endoglin. Recenti analisi trascrittomiche (RNAseq) dei fibroblasti RDEB hanno identificato anche livelli più elevati di radicali liberi ossidanti (ROS), deposizione anomala di ECM e una repressione degli enzimi antiossidanti. Questi dati suggeriscono che uno squilibrio redox può modulare la gravità della malattia, innescando l’attivazione dei fibroblasti e l’accumulo di ECM.

Questo ha portato un team di ricercatori dell’Università Carlo III di Madrid a ritenere che prendere di mira la via TGF-endoglina potrebbe rappresentare un indirizzo terapeutico per l’epidermolisi bollosa. Hanno così investigato il raloxifene, un farmaco ventennale modulatore degli estrogeni che aumenta i livelli di endoglina. DI seguito hanno preso di mira lo stress ossidativo usando l’acetil-cisteina, un comune antiossidante usato anche come integratore. Gli studi sono stati condotti in vivo, su tre pazienti affetti dalla malattia. Raloxifene, NAC e losartan hanno aumentato da tre a dieci volte la quantità di endoglina solubile rilevata nei fibroblasti dei tre pazienti con RDEB, un riflesso diretto dell’aumento dell’endoglina di membrana. Questo aumento dei livelli di endoglina è coinciso con una significativa diminuzione della frazione TGF-β1 attiva. Tuttavia, né il raloxifene né il NAC sembravano influenzare il TGF-β1 totale. Il raloxifene ha ridotto significativamente l’espressione dei biomarkers cutanei in tutti e tre i pazienti testati, mentre NAC e losartan hanno prodotto risposte distinte delle proteine ECM.

Raloxifene è stato designato farmaco orfano da EMA e FDA nel 2010 e ora viene utilizzato per il trattamento della teleangectasia emorragica ereditaria (HHT). Questo uso del raloxifene per combattere il sanguinamento si basa sulla sua capacità di sovraregolare la sintesi di endoglina e di modulare la segnalazione del TGF-beta1. Inoltre, il raloxifene è stato riposizionato come antitumorale per il carcinoma mammario e del fegato. Questo aggiunge valore al farmaco stesso, poiché una complicanza futura della RDEB è la comparsa di carcinoma basale cutaneo. È stato particolarmente degno di nota il fatto che il trattamento con NAC ha provocato un aumento significativo dei livelli di trobmospondina-1 (TSP-1), una proteina che è essenziale per stabilizzare gli strati cutanei. Togliendo i ROS, la NAC evita anche la sintesi di citochine infiammatorie e che causeranno fibrosi cicatriziale. Come molecola, la NAC è anche molto più sicura del losartan, dato che questo abbassa la pressione arteriosa e non è adatto ai pazienti sofferenti di anemia.

I ricercatori sono convinti che questo riposizionamento farmacologico servirà come terapia iniziale di una condizione genetica che, oltre ad essere priva di terapie attuali, è caratterizzata da una qualità di vita scarsissima.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it