Strade nuove per l’artrosi: alla ricerca di bersagli innovativi per impedire la degenerazione

L’osteoartrosi (OA) rappresenta un peso sanitario grandissimo, che comporta spese per centinaia di miliardi di dollari ogni anno in tutto il mondo. La malattia è caratterizzata da una progressiva degradazione della cartilagine articolare, ispessimento osseo subcondrale e formazione di osteofiti, che alla fine porta alla perdita della mobilità articolare e delle funzioni articolari. La perdita di cartilagine è causata da parametri multifattoriali, inclusa l’eccessiva produzione di enzimi degradanti della matrice extracellulare come le aggrecanasi e le metalloproteasi, l’ingrossamento accelerato dei condrociti e l’aumento della calcificazione focale della cartilagine articolare. Questi fenomeni dipendono spesso da fattori sottostanti quali fumo di sigaretta, abuso di alcolici, obesità e diabete, tanto per citare quelli più frequenti. Vari mediatori immunitari sono espressi ectopicamente nei condrociti OA, nei macrofagi sinoviali e nei fibroblasti. Le citochine infiammatorie come TNF-alfa, interleuchina-1 beta (IL-1β) e IL-6 sono responsabili della sua fisiopatologia. Queste citochine vengono regolate principalmente dal fattore di trascrizione NF-kB.

Invero, la strategia di bloccare questa proteina come terapia anti-artrosica è stata a lungo considerata, anche se ha prevalso quella di bloccare le prostaglandine tramite i FANS. Anche bloccare la chinasi da stress p38 a valle delle citochine è stata a lungo vagliata, considerato che sono stati sviluppati molti suoi inibitori a livello di laboratorio. Ma nessuno di questi è mai stato proposto per la clinica. Tuttavia, servono strategie nuove poiché i FANS sono molto spesso associati a severi effetti collaterali nel lungo raggio. Inoltre, bloccare l’NF-kB è probabilmente troppo rischioso perché oltre al sistema immunitario verrebbero compromessi altri organi come il fegato, i polmoni ed il sistema nervoso. Una via cellulare alternativa che ha attirato l’interesse dei ricercatori è la via Hippo. Questa è coinvolta nella rigenerazione dei tessuti ed è composta da alcune proteine cellulari organizzatrici chiamate LATS, MST1, SAV e MOB1A. Quando questa via è attiva, arriva ad uno degli effettori finali che si chiama YAP/TAZ, che come natura fa la stessa cosa dell’NF-kB ovvero lega il DNA.

Solo che quando è fosforilato da MST1 diventa inattivo e non entra nel nucleo. YAP promuove la proliferazione dei condrociti, ma inibisce la successiva maturazione legandosi con diversi fattori del nucleo cellulare implicati nel loro differenziamento. Tuttavia, rimane sfuggente se la via Hippo-YAP/TAZ abbia un ruolo nella regolazione della risposta infiammatoria durante la patogenesi dell’OA. Per la prima volta, un team di ricercatori della Zhejiang University e dell’Università di Hong Kong ha cercato di dare una risposta a questo quesito. Hanno così appurato che la presenza di YAP attenua la perdita cellulare di cartilagine nei topi resi malati sperimentalmente; mentre la sua eliminazione genetica peggiora la distruzione cartilaginea. Hanno anche provato che TNF-alfa ed IL-6 sopprimono proprio la sintesi cellulare di YAP e che in parallelo compaiono enzimi che degradano la matrice extracellulare. Non contenti, hanno scavato nei meccanismi cellulari ed hanno riscostruito la catena di eventi molecolari che arrivano dai recettori delle citochine a YAP/TAZ. Ed hanno trovato un punto in comune con NF-kB.

Infatti anche le citochine possono attivare la via Hippo attraverso una protein kinase chiamata TAK-1. Questa fosforila YAP in modo che venga rediretta alla degradazione enzimatica. Al contrario, YAP si associa a TAK-1 per prevenire l’attivazione di IKKα/β (gli attivatori a monte di NF-kB) e quindi inibire la segnalazione infiammatoria a valle. In verità, i ricercatori già sanno che bloccare TAK-1 con inibitori (alcuni disponibili in via sperimentale) ha un effetto positivo su certe malattie infiammatorie. L’ultimo sviluppato nel 2017 è il Takinib, che è una piccola molecola dalla specificità impressionante (agisce nell’ordine del nanomolare) ma è ancora dedicata agli studi di laboratorio. Gli scienziati comunque pensano che trovare un inibitore adatto di TAK-1 o della via Hippo, possa essere più fattibile rispetto all’antagonismo contro le vie innescate dalle citochine. Queste condizionano troppi fenomeni biologici nel corpo umano e prima o poi il loro antagonismo finirebbe per causare effetti collaterali seri, qualcosa che si vede persino con i farmaci biologici dedicati (anticorpi monoclonali).

Il team assicura che la strada intrapresa è troppo interessante ed innovativa per non dedicarle sforzi volti a trovare soluzioni pratiche.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Deng Y et al. Nature Commun 2018; 9:4564.

Zhang Q et al. Nat Cell Biol 2017; 19:362–374.

Deng Y et al. Cell Rep 2016; 14:2224–2237.

Yu FX, Zhao B et al. Cell 2015; 163:811–828.

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2531 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it