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L’Artrite giovanile idiopatica (JIA)

Le artriti idiopatiche giovanili o artriti croniche dell’infanzia (AIG) sono un gruppo eterogeneo di malattie articolari infiammatorie a eziologia sconosciuta che per convenzione insorgono prima dei 16 anni di età e hanno una durata superiore alle 6 settimane.

Epidemiologia

Studi epidemiologici hanno mostrato che il tasso di incidenza dell’AIG varia da 1,6 a 23 per 100.000 bambini all’anno e la prevalenza dell’AIG era di circa 3,8-400 per 100.000 bambini in Europa. Le ragazze mostrano un tasso di incidenza più elevato rispetto ai ragazzi (10,0 / 100.000 rispetto a 5,7 / 100.000).

Associazioni genetiche: il locus HLA

Associazioni estese e ben documentate tra l’AIG e la regione HLA sono state riconosciute da più di 40 anni, differendo a seconda del fenotipo della malattia. L’analisi delle componenti principali dimostra che l’età di esordio, piuttosto che la presentazione oligoarticolare o poliarticolare, è un fattore trainante principale dell’associazione HLA. Gli aplotipi a rischio di AR sieropositivi per adulti contenenti HLA-DRB1*01/*04 sembrano effettivamente protettivi nell’artrite sieronegativa, emergendo come gene di rischio solo nell’adolescenza; allo stesso modo, l’HLA-B27 è sovrarappresentato solo nei bambini che si presentano con artrite dopo la prima infanzia. Le associazioni HLA sono generalmente considerate come una forte evidenza del coinvolgimento di cellule T antigene specifiche nella patogenesi della malattia.

In questo contesto è notevole che il segnale GWAS più forte nell’AIG sistemica (sJIA), spesso considerata una malattia auto-infiammatoria, sia anche la regione HLA. Ombrello e colleghi hanno confrontato 770 pazienti affetti da AIG a 6947 controlli, scoprendo che HLA-DRB1*11 e il suo amminoacido glutammato definitivo 58 mostravano un odds ratio di 2,3, mentre solo un altro locus – LOC284661 sul cromosoma 1 – ha raggiunto un significato a livello di genoma, con un altro (IL1RN, che codifica per l’antagonista del recettore IL-1) identificato tramite studi sui geni candidati. Nessuna evidenza di architettura genetica condivisa è stata trovata quando sono stati utilizzati punteggi di rischio genetico ponderati per confrontare la sJIA con altri sottotipi di JIA.

Associazioni genetiche non-HLA

Dieci anni fa studi genetici sull’artrite infantile (forme combinate oligoarticolare e poliarticolare) avevano identificato solo due loci genetici associati oltre la regione HLA: PTPN22 e PTPN2. In seguito sono stati identificati altri loci di elevata suscettibilità, fra cui i recettori per l’interleuchina (IL2RA, IL2RB), fattori di trascrizione (STAT4, ZFP36L1, RUNX1, RUNX3), il recettore per il leucotriene (LTB4R) ed altre tre proteine, ERAP2 e PRRL5. Proprio come le associazioni HLA sono state impiegate per esplorare le somiglianze tra le forme di artrite, i loci non-HLA possono avere uno scopo simile. McIntosh e colleghi hanno valutato la sovrapposizione tra gli “hit” dell’AIG e quelli dell’AR adulta, principalmente dei pazienti sieropositivi. Un’ampia meta-analisi di 30.000 pazienti con AR e 74.000 controlli aveva definito 101 loci genetici associati a un rischio aumentato o ridotto di AR.

Associazioni con i polimorfismi

Diversi studi hanno dimostrato associazioni tra polimorfismi nel gene TNFA e JIA. TNFA codifica per il fattore di necrosi tumorale delle citochine pro-infiammatorie-alfa; si trova sul cromosoma 6 nella regione MHC. Sebbene siano stati riportati risultati contrastanti per vari polimorfismi del TNF, l’allele TNFA G-308A (rs1800629) è risultato associato all’AIG in diversi studi, inclusa una meta-analisi. Il fattore inibitorio della migrazione dei macrofagi (MIF) è una proteina che è un cofattore nell’attivazione dei linfociti T e promuove l’attività pro-infiammatoria, inclusa la secrezione di citochine pro-infiammatorie. I polimorfismi nel gene MIF sono stati associati a varie forme di AIG inclusa l’AIG oligoarticolare e l’AIG poliarticolare a RF negativa.

È stato segnalato che l’allele MIF 173 * C è associato alla suscettibilità all’AIG in più gruppi etnici. Uno studio ha rilevato che i bambini con AIG oligoarticolare portatori dell’allele MIF 173 * C hanno maggiori probabilità di ricadere entro tre mesi dalle iniezioni intra-articolari di glucocorticoidi. Uno studio del 2006 del Regno Unito ha identificato una maggiore prevalenza di un polimorfismo nella famiglia del gene dell’interleuchina-10 (IL10) tra i pazienti con AIG ad esordio sistemico. L’allele era associato a una bassa espressione di IL-10; È stato dimostrato che IL-10 sopprime il rilascio di citochine pro-infiammatorie come IL-6 e TNF alfa. Varianti nella famiglia del gene IL1 sono state anche associate a JIA ad esordio sistemico.

Studi di tipo GWAS

GWAS ha avuto un grande successo nell’identificare varianti comuni associate alla suscettibilità a molti tratti complessi. In una recente meta-analisi di studi genome-wide sull’artrite reumatoide (RA) dell’adulto, Okada et al. hanno analizzato i dati che rappresentano 29.880 casi di RA e 73.758 controlli dopo l’imputazione che ha consentito la valutazione di 10 milioni di SNP. Ad oggi, ci sono stati due JIA GWAS. Il primo includeva tutti i sottotipi di AIG con 279 casi nella coorte di scoperta e 321 casi per la convalida ed era limitato a 100.000 marcatori SNP. La regione HLA ha mostrato l’associazione più forte e la seconda associazione più forte era un SNP nel gene VTCN1, che codifica per la molecola co-stimolatrice B7-H4. Un altro GWAS di 814 casi di JIA oligoarticolare e poliarticolare e 3058 controlli hanno riportato 11 SNP che erano anche genotipizzati in un’ampia coorte di replicazione di oltre 1700 casi di JIA. La coorte scoperta ha rivelato prove di associazione dell’AIG con la regione cromosomica 3q13 che include CD80, KTELC1 e un’altra associazione vicino a JMJD1C, un gene che codifica per una demetilasi istonica.

Per JIA, è stato formato un consorzio internazionale per massimizzare la dimensione del campione che includeva 2816 casi con JIA oligoarticolare o poliarticolare RF-negativa e 13056 controlli. Oltre a confermare i 3 loci che erano stati precedentemente associati a livelli di significatività dell’intero genoma (HLA, PTPN22, PTPN2), sono stati identificati 14 nuovi loci, inclusi i membri del pathway IL-2 IL2RA, IL2RB, IL2-IL21 e loci correlati, SH2B3 e STAT4, evidenziando ancora una volta l’importanza della via IL-2 nella patogenesi dell’AIG.

Il ruolo della familiarità

Gli studi sulla famiglia possono anche fornire prove del contributo genetico all’AIG. Sebbene le famiglie multiplex tradizionali con numerosi casi affetti di AIG siano state descritte solo raramente, approcci innovativi che utilizzano un collegamento probabilistico dei record in un registro JIA allo Utah Population Database hanno portato all’identificazione di pedigree multiplex estesi con più individui affetti con AIG . Questo approccio ha identificato 22 fondatori che avevano un numero significativamente maggiore di discendenti con JIA. (5-13 discendenti) rispetto a quanto ci si aspetterebbe in base alla prevalenza dell’AIG. Questo studio ha dimostrato che i fratelli di probandi con AIG hanno un aumento di 11,6 volte del rischio di AIG rispetto alla popolazione generale. Allo stesso modo, i primi cugini hanno un aumento di 5,8 volte nella prevalenza dell’AIG rispetto alla popolazione generale. Queste osservazioni supportano anche un ruolo dei fattori genetici nella predisposizione all’AIG.

Il ruolo dell’autoimmunità

Oltre al raggruppamento dell’AIG in alcune famiglie, ci sono anche prove di autoimmunità familiare nell’AIG. Uno studio caso-controllo su 110 famiglie di probandi con JIA e 45 famiglie di controllo sane ha dimostrato che la prevalenza di autoimmunità era tre volte più alta tra i parenti di probandi JIA. Delle 110 famiglie di probandi JIA, 81 avevano almeno un parente con una storia di una malattia autoimmune, rispetto a solo 15 delle 45 famiglie di probandi di controllo. La prevalenza dell’autoimmunità era maggiore tra i parenti di primo grado rispetto ai parenti di secondo grado. L’autoimmunità tiroidea era la più diffusa. In tutto, il 52,3% dei parenti dei probandi JIA erano donne, rispetto al 50,6% dei parenti dei controlli. Tuttavia, quando sono stati confrontati quelli con malattie autoimmuni, l’80,6% dei parenti dei pazienti affetti da JIA e l’80,0% dei parenti dei controlli erano donne. Ciò è coerente con la preponderanza femminile dell’autoimmunità.

La scoperta di sostanze nel siero di pazienti con autoimmunità che possono legarsi agli elementi nucleari di cellule sane risale a oltre sei decenni. Alla fine questi fattori sierici hanno dimostrato di essere anticorpi IgG che riconoscono gli antigeni nucleari e denominati anticorpi antinucleari (ANA). I moderni laboratori clinici rilevano gli ANA tramite un test basato sull’immunofluorescenza (FANA, o test di anticorpi antinucleari fluorescenti) o un test di immunoassorbimento enzimatico (ELISA). È ormai noto che diversi autoantigeni chiave sono identificati da ANA, inclusi acidi nucleici, nucleosomi, fosfolipidi e diverse proteine ​​nucleari e nucleolari. Si teorizza che questi autoantigeni siano normalmente “nascosti” ma sono esposti alle cellule che presentano l’antigene durante la morte cellulare, in particolare durante l’apoptosi, un processo che si è dimostrato anormale nei pazienti con LES.

La positività ANA tra i sottotipi AIG è più alta nei pazienti con AIG oligoarticolare (fino al 70%) ed è particolarmente più diffusa nelle pazienti giovani di sesso femminile. Allo stesso modo, tra i pazienti con AIG psoriasica, la positività ANA è associata a malattia ad esordio precoce e predominanza femminile. La positività ANA è meno comune nei pazienti con AIG indifferenziata e AIG sistemica, sebbene uno studio recente abbia mostrato che i pazienti con AIG sistemica hanno titoli di ANA e fattori reumatoidi crescenti nel tempo.

Meccanismi patogenetici

Attualmente si ritiene che la patogenesi dell’AIG sia il risultato di una combinazione di fattori: in un individuo geneticamente suscettibile, l’esposizione a uno o più fattori scatenanti ambientali può portare a danni ai tessuti locali e / o al rilascio di auto-antigeni, con conseguente infiammazione sinoviale. Le prove preliminari di una componente genetica nell’eziologia sottostante dell’AIG provenivano inizialmente da studi su gemelli e famiglie. Questi studi hanno dimostrato una maggiore prevalenza di AIG nei fratelli gemelli e non gemelli di bambini con AIG, così come somiglianze nel decorso della malattia. I tassi di concordanza tra i gemelli monozigoti sono risultati essere del 20-40%. Tuttavia, si deve notare che altri fattori non genetici, inclusa la composizione del microbioma, sono molto simili anche nei gemelli, rendendo difficile la differenziazione tra questi fattori. Recentemente, un ampio studio di associazione a livello di genoma con più di 2800 casi di AIG e più di 13.000 controlli sani, tuttavia, ha indicato che solo il 18% della patogenesi dell’AIG potrebbe essere attribuito a fattori genetici.

La parte restante dovrebbe quindi essere spiegata da influenze non ereditarie, possibilmente ambientali, che questi bambini subiscono comunemente. Sebbene questi fattori genetici siano importanti per spiegare parte della complessa patogenesi dell’AIG, come detto, i fattori scatenanti ambientali concomitanti possono troppo probabilmente giocare un ruolo importante. Gli agenti infettivi sono considerati uno dei potenziali fattori scatenanti ambientali della patogenesi dell’AIG, probabilmente a causa del mimetismo molecolare di peptidi batterici con auto-antigeni. Entrambi i virus (ad es. Parvovirus B19 e Epstein-Barr virus) e batteri (ad es. Enterobacter spp., Chlamydophila pneumoniae e Streptococcus spp.) Sono stati studiati come potenziali fattori scatenanti della malattia, ma i risultati rimangono inconcludenti a causa dell’indisponibilità di studi prospettici controllati che sono necessari identificare i driver della malattia in modo dipendente dal tempo.

A livello cellulare, tuttavia, si ipotizza che le risposte immunitarie verso auto-antigeni siano un evento centrale nello sviluppo dell’AIG. Ciò è supportato dall’osservazione del raggruppamento delle cellule T della memoria attorno alle cellule presentanti l’antigene nella sinovia dei pazienti con AIG, che sono prevalentemente IFNγ+ e del fenotipo Th1. Anche le cellule T helper 17 (Th17) si trovano, tra le altre, nelle articolazioni dei bambini con AIG. È interessante notare che il passaggio da un fenotipo Th17 a un fenotipo Th17 / Th1 o Th1 può verificarsi nel liquido sinoviale di pazienti affetti da AIG oligoarticolare durante il decorso della malattia, sottolineando il coinvolgimento di diversi set di cellule T effettrici nell’infiammazione sinoviale cronica centrale a JIA. Oltre al sistema immunitario adattativo, è ormai sempre più compreso che anche il sistema immunitario innato svolge un ruolo nei meccanismi patologici dell’AIG. Ciò è ad esempio illustrato dal ruolo del fattore stimolante le colonie dei macrofagi granulociti (GM-CSF), un potente mediatore infiammatorio responsabile dell’induzione di cellule immunitarie innate, come neutrofili e monociti, nella malattia autoimmune.

È interessante notare che un recente studio ha postulato che la plasticità Th17 è un fattore chiave della produzione di GM-CSF nell’AIG, legando queste due osservazioni insieme in un possibile percorso meccanicistico.

Il ruolo del microbiota

Considerando la delicata interazione tra il sistema immunitario e il microbioma e le recenti prove che suggeriscono che il microbioma umano può svolgere un ruolo nella generazione dell’autoimmunità in generale, si può immaginare che l’interazione del sistema immunitario e del microbioma possa contribuire al sviluppo dell’AIG. Diversi studi hanno affrontato il potenziale ruolo del microbioma nell’AIG. Inoltre, Picco et al. riportato un aumento della permeabilità intestinale in tutti i sottotipi di AIG, suggerendo ulteriormente aberrazioni nell’omeostasi della mucosa nell’AIG, sebbene in questa fase mancassero dati sulla composizione del microbioma. Nuovi studi trasversali che studiano la composizione del microbioma nei pazienti affetti da AIG mostrano infatti che il microbioma intestinale è disturbato durante la malattia.

Uno studio pilota condotto su pazienti affetti da JIA poliarticolare naïve a DMARD ha rivelato che la diversità del microbioma intestinale all’interno del phylum Firmicutes è ridotta. Un altro studio ha analizzato la composizione del microbiota fecale di pazienti affetti da JIA oligo e poliarticolare di nuova diagnosi, naive agli immunosoppressori. A livello di phylum, hanno riscontrato una maggiore abbondanza di Bacteroidetes nei pazienti con AIG, mentre l’abbondanza di Firmicutes è stata ridotta. Allo stesso modo, a livello di genere, è stata riscontrata una maggiore abbondanza di Bacteroides nei bambini con AIG rispetto ai controlli.

Recentemente, due studi caso-controllo che esplorano l’associazione tra l’esposizione agli antibiotici e il successivo sviluppo dell’AIG, hanno tentato di svelare le relazioni di causa ed effetto. Questi dati sono particolarmente interessanti poiché riguardano l’uso di antibiotici nell’infanzia, in cui il microbiota è ancora in via di sviluppo e quindi più vulnerabile ai disturbi. I dati relativi al problema hanno confermato l’associazione tra l’esposizione agli antibiotici e il rischio di AIG e, inoltre, hanno dimostrato che il rischio aumenta con l’esposizione ripetuta. Hanno osservato le associazioni più forti con il trattamento con clindamicina e cefalosporine, che prendono di mira in particolare i microrganismi gram-positivi lasciando indenni i batteri gram-negativi (produttori di LPS).

Inoltre, hanno anche trovato la più forte associazione con gli antibiotici prescritti entro 1 anno prima della diagnosi: è interessante notare che in contrasto con i farmaci antibatterici, gli agenti antimicrobici non batterici (cioè antivirali o antimicotici) non erano associati allo sviluppo dell’AIG. Un numero crescente di prove suggerisce che anche l’esposizione a breve termine agli agenti antimicrobici può avere effetti duraturi sulla quantità e sulla composizione del microbiota intestinale in generale.

Diagnostica di laboratorio

Emocromo e markers generali

All’analisi del sangue la leucocitosi è sempre elevata (compresa fra 20000 e 60000 cellule per microlitro), mentre la VES è sempre inferiore a 15. I livelli di ferritina possono oscillare da 400 a 3800 ng/ml e la lattato deidrogenasi fra 400 e 1100 U/l.

Il fattore reumatoide (RF)

Il RF è più comunemente associato all’artrite reumatoide (AR) negli adulti ed è uno dei due test sierologici inclusi negli attuali criteri di classificazione per l’AR. Una recente meta-analisi dell’AR negli adulti ha mostrato valori aggregati di sensibilità e specificità rispettivamente del 69% e dell’85%. RF può anche essere positivo in altri disturbi autoimmuni come la febbre reumatica acuta, il LES e la sindrome di Sjogren. La RF è stata scoperta molto tempo fa in alcuni pazienti con artrite giovanile. Sebbene la sieroprevalenza complessiva della RF nei pazienti con AIG sia molto bassa (<5%), conferisce una prognosi peggiore (50). In particolare, i pazienti con AIG poliarticolare RF+ sono a maggior rischio di un decorso della malattia più aggressivo e di erosione ossea. La positività per la RF è considerata un fattore di rischio prognostico sfavorevole tra i pazienti con AIG poliarticolare.

Anticorpi anti-citrullina (ACPA)

Anche i bambini con AIG poliarticolare RF + hanno comunemente test ACPA positivi. Ciò è particolarmente vero tra i pazienti con aplotipi HLA-DRB1 ∗ 0401 (DR4) e HLA-DRB1 ∗ 0101 (DR1). Gli ACPA sono altamente specifici per l’AR negli adulti e hanno dimostrato di predire il rischio futuro di sviluppare l’AR in individui altrimenti sani. Come per la RF, la sensibilità dell’ACPA per il rilevamento dell’AIG è molto bassa, ma nei pazienti con AIG poliarticolare RF + questi autoanticorpi sono altamente specifici.

Alarmine cellulari

Negli ultimi 20 anni l’importanza delle proteine ​​S100 (famiglia delle alarmine) come biomarcatori dell’attività infiammatoria e la comprensione del suo ruolo patogenetico nell’AIG si sono evolute rapidamente. Nel 2000, Frosch et al. dimostrarono che S100A8 e S100A9 vengono rilasciati specificamente durante l’interazione di monociti attivati ​​con cellule endoteliali stimolate con TNF. Nei pazienti affetti da AIG, S100A8 e S100A9 erano fortemente espressi nell’infiltrazione di neutrofili e monociti all’interno delle articolazioni infiammate e potevano essere trovati in concentrazioni significativamente più elevate nel liquido sinoviale rispetto al siero.

È stato possibile ottenere risultati comparabili per S100A12. Le concentrazioni sieriche di S100A12 sono state determinate in 124 pazienti con AIG cronica attiva poliarticolare, oligoarticolare o ad esordio sistemico (SJIA). Il livello sierico medio di S100A12 era 395 ng/ml nei pazienti con JRA poliarticolare attiva e 325 ng/ml nei pazienti con AIG oligoarticolare attiva (normale <120 ng / ml). Il livello di S100A12 era ∼ 10 volte più alto nel liquido sinoviale che nel siero, indicando il rilascio nei siti di infiammazione locale. In particolare, nei pazienti con SJIA, il livello medio di S100A12 era 3700 ng/ml.

Adenosina deaminasi 2

Secondo dati del 2019, l’enzima adenosina deaminasi 2 (ADA2) nel sangue periferico è un biomarker sensibile e specifico per la sindrome da attivazione dei macrofagi (MAS), una complicazione potenzialmente pericolosa per chi ha la JIA sistemica. La diagnosi precoce della MAS è estremamente importante, poiché la mortalità della condizione rimane piuttosto elevata e il trattamento deve essere iniziato il prima possibile. È importante trovare biomarkers utili per la MAS, poiché molti dei marcatori esistenti non sono molto efficaci nel distinguere la MAS dall’infiammazione sistemica.

L’attività di ADA2 risultava fortemente correlata con biomarkers MAS generali tra cui ferritina, interleuchina (IL)-18 e la chemochina CXCL9 inducibile con interferone (IFN)-gamma, ma ha mostrato una minima associazione con la proteina C-reattiva e la velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES). Solo l’IFN-gamma e la IL-18 hanno fatto aumentare la sintesi di ADA2; ciò è probabilmente correlato alla biologia dell’enzima ADA2 come prodotto diretto dei macrofagi attivati.

Clinica medica e sintomatologia

L’artrite idiopatica giovanile (AIG) è una comune malattia reumatica dell’infanzia che spesso porta alla disabilità. L’artrite idiopatica giovanile sistemica (AIG), nota anche come malattia di Still, è uno dei sottotipi più gravi di AIG. Secondo i criteri della International League of Associations for Rheumatology (ILAR), la diagnosi di AIG richiede la presenza di artrite in una o più articolazioni con febbre documentata della durata di almeno 2 settimane e accompagnata da uno o più dei seguenti: eruzione cutanea eritematosa, ingrossamento dei linfonodi, epatomegalia e / o splenomegalia, sierosite. L’AIG sistemica è un sottotipo eterogeneo di artrite. Si sviluppa nel 10-20% di tutti i casi di AIG. L’artrite sistemica differisce dalle altre categorie di AIG ed è caratterizzata da un fenotipo autoinfiammatorio. La febbre può essere la principale manifestazione dell’insorgenza della malattia e spesso può essere diagnosticata erroneamente come infezione batterica o virale, tumore maligno o un’altra malattia sistemica

Diagnostica per imaging

La risonanza magnetica per immagini delle articolazioni del ginocchio nei pazienti con AIG è di solito il terzo esame di imaging, dopo la radiografia e l’ecografia. La radiografia è l’esame standard nella valutazione dell’AIG, in particolare nella diagnosi differenziale e nel monitoraggio del trattamento della malattia. È anche possibile riconoscere deviazioni della crescita (accelerazione o ritardo) e confrontare facilmente le articolazioni collaterali, che in alcuni casi possono essere cruciali (ad esempio, per identificare iperplasia epifisaria precoce / gonfiore dovuto a iperemia), senza menzionare la lesione distruttiva avanzata nel ginocchio articolazione nel corso dell’artrite idiopatica giovanile. Tuttavia, questa modalità non è in grado di visualizzare i primi segni di alterazioni infiammatorie nei tessuti molli, come sinovite, entesite e tenosinovite, o borsite o coinvolgimento infiammatorio del midollo osseo. Tali primi risultati possono essere diagnosticati con la risonanza magnetica o l’ecografia (US).

L’ecografia viene comunemente eseguita per la valutazione dell’articolazione del ginocchio e fornisce informazioni sul coinvolgimento dei tessuti molli (versamenti, sinoviti, tenosinoviti, borsiti), ma ha un accesso limitato a tutte le superfici articolari, il che significa che la cartilagine ialina è solo parzialmente visibile. Ha anche una limitata capacità di valutare il tessuto osseo, a causa della mancanza di penetrazione degli ultrasuoni attraverso quel tessuto; pertanto, non tutte le cisti e le erosioni subcondrali o subcorticali sono visibili. Il vantaggio della risonanza magnetica rispetto agli ultrasuoni e alle radiografie è la capacità di valutare con precisione tutti i tessuti coinvolti dall’AIG, sia i tessuti molli che l’osso, compreso l’edema del midollo osseo, che è visibile solo nella risonanza magnetica e può essere una caratteristica aggiuntiva dell’AIG precoce e un predittore di danno articolare erosivo.

Il valore aggiunto dell’ecografia è un esame dinamico durante il movimento articolare, che fornisce preziose informazioni (ad es. Sull’articolazione patello-femorale), mentre le modalità Doppler consentono la valutazione e il follow-up della vascolarizzazione sinovia e tenosinoviale. Nella rilevazione delle lesioni infiammatorie precoci nell’AIG, diversi studi hanno confermato che la risonanza magnetica è superiore all’ecografia. Ispessimento sinoviale, infiammazione sinoviale (sinovite), versamenti articolari ed edema del midollo osseo sono le caratteristiche più diffuse della malattia, seguite da lesioni croniche distruttive, come perdita di cartilagine, erosioni ossee, tendinopatia ed entesopatia, che si verificano significativamente meno frequentemente. Altri reperti descritti includono lesioni dello sviluppo, come l’assottigliamento del legamento crociato e l’ipoplasia dei menischi dovuta all’ipertrofia sinoviale che si estende sulle superfici meniscali, che provocano ipoplasia e degradazione meniscali.

Terapia farmacologica

Tra i farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (DMARD) il metotrexato (MTX) è usato in pazienti con JIA caratterizzati da un’elevata attività della malattia e da fattori prognostici sfavorevoli, mentre è il trattamento di prima linea nei pazienti con AIG poliarticolare In caso di intolleranza a MTX, la leflunomide è un’opzione alternativa ma non è approvata per l’AIG ed è usata raramente come passaggio a un agente biologico. La sulfasalazina può essere presa in considerazione nei pazienti affetti da ERA, con efficacia relativamente limitata, principalmente nell’artrite periferica che nella malattia assiale e nell’entesite.

L’uso di farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) convenzionali e biologici ha portato a miglioramenti negli esiti sia a breve che a lungo termine nei bambini con artrite idiopatica giovanile (AIG). Mentre il beneficio dei DMARD per il miglioramento dei sintomi e la prevenzione dei danni nei bambini con AIG è chiaro, non vi è consenso sull’opportunità o sul modo di tentare la sospensione dei farmaci in quei pazienti che ottengono la remissione. Dati i costi e le considerazioni sulla sicurezza con DMARD, così come le sfide della somministrazione di questi farmaci che vengono spesso somministrati per via parenterale, potrebbe essere ragionevole tentare il ritiro in pazienti selezionati. Tuttavia, esiste una variabilità sostanziale nel modo in cui i medici ritirano i DMARD per i bambini con AIG.

I corticosterodi sistemici, cioè somministrati per via orale o mediante infusione endovenosa o iniezione intramuscolare, sono utilizzate nel trattamento di bambini con artrite acuta grave, sia nel momento della presentazione che durante la riacutizzazione della malattia. Gli steroidi sistemici sono stati utilizzati principalmente per il trattamento di bambini con AIG poliarticolare o sistemica. L’uveite è una delle complicanze più gravi dell’AIG. Ci sono studi che riportano l’uso di steroidi per via sistemica per l’uveite grave associata all’AIG, e questi sono stati inclusi in questa revisione della letteratura, poiché l’geuveite può essere un’indicazione per le CS nell’AIG in assenza di una specifica indicazione articolare.

Uso dei corticosteroidi intra-articolari (IACI)

L’uso degli IACI per il trattamento dell’artrite infiammatoria negli adulti è stato inizialmente segnalato da Hollander et al. nel 1951. L’uso di IACI nei bambini è stato notato per la prima volta in modo aneddotico nel 1979, e la prima valutazione prospettica di IACI nella gestione dell’artrite cronica nei bambini è stata riportata nel 1986. In quello studio prospettico, le ginocchia sono state iniettate in 40 bambini con artrite cronica e le risposte sono state valutate a 6, 12 e 24 mesi per una buona risposta clinica, ricaduta e tempo alla ricaduta. Tutte le ginocchia hanno risposto bene al trattamento, con una recidiva del 36,7%. IACI sembravano essere un’opzione di trattamento sicura ed efficace per la gestione dell’AIG, in particolare la gestione dell’AIG oligoarticolare. Gli IACI sono un modo efficace per controllare l’attività della malattia e per indurre la risoluzione della sinovite, diminuire la presenza di deformità articolari e degli arti, migliorare la funzione, fornire sollievo dal dolore e servire come coadiuvante alla terapia con MTX a lungo termine.

Terapia biologica

Inibitori anti-TNF

Secondo le raccomandazioni ACR, gli inibitori del TNF-α dovrebbero essere usati per pazienti con AIG oligoarticolare e poliarticolare (pJIA) che hanno ricevuto MTX per 3 mesi al massimo dose tollerata e hanno un’attività di malattia moderata o elevata, o dopo 6 mesi di somministrazione di metotrexato con bassa attività di malattia. Gli agenti anti-TNF α sono consigliati anche dopo 3 mesi di MTX senza un miglioramento adeguato o per pazienti con assiale coinvolgimento che non ha risposto ai FANS. Etanercept e adalimumab sono gli unici anti-TNF-α autorizzati per l’AIG. Golimumab è stato recentemente approvato per l’AIG poliarticolare dall’EMA.

Etanercept è il primo agente biologico approvato per i bambini di età superiore a 2 anni con AIG poliarticolare da moderata a grave (RF positiva o negativa) e oJIA estesa che hanno avuto una risposta inadeguata o si sono dimostrati intolleranti a MTX. In Europa l’indicazione è stata estesa agli adolescenti (di età superiore ai 12 anni) affetti da JPsA e ERA, che hanno avuto una risposta inadeguata o si sono dimostrati intolleranti alla terapia convenzionale.

Adalimumab (ADA) è un anticorpo monoclonale completamente umanizzato che lega il TNF-α sia solubile che legato alla membrana. È stato dimostrato, nell’artrite reumatoide, che adalimumab può indurre l’espansione delle cellule Foxp3 + T-reg, promuovendo così la soppressione delle cellule Th17. Viene somministrato ogni 2 settimane per iniezione sottocutanea alla dose di 20 mg per i pazienti il cui peso è inferiore a 30 kg e di 40 mg se il peso è superiore a 30 kg. Per i pazienti di età superiore a 12 anni viene somministrata una dose di 40 mg indipendentemente dal peso.

Anticorpi anti-IL6

Tocilizumab (TCZ) è un anticorpo umanizzato ricombinante contro il recettore IL-6 sia solubile che legato alla membrana. Nei pazienti con AIG viene somministrato ogni 2 settimane per via endovenosa in base al peso: 8 mg / kg nei pazienti che pesano ≥30 kg o 12 mg / kg nei pazienti che pesano meno di 30 kg. Nei pazienti con AIGP, il farmaco viene somministrato mensilmente alla dose di 8 mg / kg se il peso dei bambini è superiore a 30 kg e di 10 mg / kg se il peso è inferiore a 30 kg. Recentemente la FDA ha approvato anche la formulazione sottocutanea con siringa preriempita o autoiniettore per l’uso nei bambini in base al peso corporeo. Secondo la raccomandazione dell’EMA e della FDA, la TCZ è approvata in pazienti di età pari o superiore a 2 anni con AIG attiva refrattaria alla precedente terapia con FANS e corticosteroidi sistemici e con AIGP (fattore reumatoide positivo o negativo e oligoartrite estesa) che hanno risposto in modo inadeguato a MTX.

Anticorpi anti-IL1

Anakinra (ANR) è un recettore ricombinante dell’interleuchina-1 che inibisce in modo competitivo l’attività biologica dell’interleuchina-1α (IL-1α) e dell’interleuchina-1β (IL-1β) bloccando il loro legame al recettore dell’interleuchina-1 di tipo I (IL-1RI ). L’ANR viene somministrato mediante iniezione sottocutanea una volta al giorno; la dose iniziale nei bambini di peso inferiore a 50 kg è di 1–2 mg / kg / die, mentre i pazienti che pesano 50 kg o più ricevono 100 mg / die. Nei pazienti con risposta inadeguata, la dose può essere aumentata fino a 4 mg / kg / die. Secondo le raccomandazioni dell’EMA, l’ANR è indicato in adolescenti, bambini e neonati di età pari o superiore a 8 mesi con un peso corporeo di 10 kg o superiore per il trattamento della AIG con caratteristiche sistemiche attive di attività della malattia da moderata ad elevata o in pazienti con attività della malattia continua dopo il trattamento con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o steroidi. Può essere utilizzato in monoterapia o in associazione con altri DMARD o farmaci antinfiammatori.

Inibitori delle interazioni cellulari

Canakinumab (CNK) è un anticorpo monoclonale umano contro l’interleuchina-1β (IL-1β) della sottoclasse dell’isotipo IgG1 / κ. Neutralizza l’attività biologica di questa citochina proinfiammatoria prevenendo l’attivazione genica indotta da IL-1β e la produzione di mediatori infiammatori. L’emivita varia da 22 a 25 giorni giustifica la sua somministrazione sottocutanea ogni 4 settimane. La CNK è indicata, secondo le raccomandazioni dell’EMA, per il trattamento della SJIA attiva in pazienti di età pari o superiore a 2 anni che hanno risposto in modo inadeguato alla precedente terapia con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e corticosteroidi sistemici. Può essere somministrato in monoterapia o in combinazione con MTX. Dati recenti hanno suggerito che la CNK riduce l’espressione genica immunitaria innata e i livelli di IL-6 nell’AIGS.

Abatacept (ABTC) è una proteina di fusione composta dalla regione Fc dell’immunoglobulina IgG1 fusa al dominio extracellulare di CTLA-4 (proteina citotossica 4 associata ai linfociti T), nota anche come CD152. CTLA-4 interagisce con CD80 e CD86 espressi sulla superficie delle cellule presentanti l’antigene (APC), prevenendo il segnale co-stimolatorio fornito dal CD28 quando si lega a CD80 e CD86. Pertanto, ABTC agisce come un regolatore negativo della funzione dei linfociti T. L’ABTC, nei pazienti pediatrici, è stato approvato dall’EMA per il trattamento della AIGP da moderata a grave nei bambini di età pari o superiore a 2 anni, che hanno avuto una risposta insufficiente ad altri DMARD, incluso almeno un inibitore del TNF. L’ABTC può essere utilizzato in monoterapia o in concomitanza con metotrexato.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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