La sclerosi multipla (SM) è una malattia autoimmune che danneggia il cervello e il midollo spinale e spesso limita gravemente la qualità della vita di una persona. Colpisce circa 2,5 milioni di persone in tutto il mondo, la maggior parte dei quali giovani adulti. La causa della malattia è una complessa interazione tra fattori genetici e influenze ambientali come il fumo o le infezioni. Da quasi 50 anni si sa che una variante del gene chiamata HLA-DR15 è fortemente associata alla sclerosi multipla, tenendo conto fino al 60% del rischio genetico. Se i portatori di questo gene comune (circa il 25% della popolazione sana è positiva per HLA-DR15) sono anche infettati dal virus Epstein-Barr e hanno un decorso sintomatico dell’infezione, noto anche come mononucleosi infettiva, il rischio di SM aumenta di 15 volte. Uno studio internazionale interdisciplinare condotto da scienziati dell’Ospedale universitario di Zurigo, ha ora dimostrato che le cellule immunitarie delle persone con HLA-DR15 riconoscono alcuni microbi – come il virus Epstein-Barr – in modo molto efficace, ma che questo può anche portare a una reazione immunitaria indesiderata contro il tessuto cerebrale della persona.

I prodotti genici di HLA-DR15 controllano il modo in cui il sistema immunitario adattativo modella un repertorio immunitario che consente al corpo di riconoscere e combattere i patogeni. Una delle posizioni delle molecole HLA-DR15 è sulla superficie dei globuli bianchi. Lì, presentano frammenti di proteine ​​da batteri, virus e cellule del corpo ai linfociti T del sistema immunitario. I linfociti T imparano a distinguere tra proteine ​​estranee e tessuti propri del corpo. Questo allenamento individuale delle cellule immunitarie avviene prima nel timo e poi nel sangue. Poiché esistono molti più agenti patogeni possibili rispetto ai linfociti T, ogni linfocita T deve essere in grado di rispondere a molti antigeni diversi e probabilmente anche a molti agenti patogeni diversi. I ricercatori hanno prima studiato quali frammenti HLA-DR15 hanno catturato e presentato alle cellule immunitarie. Per fare ciò, hanno utilizzato due nuovi anticorpi che riconoscono le due varianti di HLA-DR15 che si verificano nei pazienti con SM con un livello molto elevato di specificità. Hanno scoperto che le molecole HLA-DR15 nel timo presentano principalmente frammenti di sè stesse.

Si tratta di nuove informazioni che non erano note in precedenza. I linfociti T che sono stati addestrati in questo modo migrano quindi nel sangue. Lì imparano anche a riconoscere frammenti del virus Epstein-Barr se il portatore della variante genetica ne viene infettato. I frammenti del virus hanno un effetto attivante molto più forte rispetto ai frammenti HLA-DR15. Di conseguenza, i linfociti T non solo tengono sotto controllo le cellule infettate da virus, ma possono anche migrare nel cervello e reagire con le proteine ​​del corpo che innescano una reazione autoimmune nel caso della SM. Quasi il 100% delle persone con SM è infettato dal virus Epstein-Barr. È il più grande fattore di rischio ambientale per la SM. I ricercatori hanno anche riscontrato spesso una reazione a frammenti del batterio intestinale Akkermansia muciniphila, che si verifica in numeri anormalmente alti nei pazienti con SM. Tuttavia, come hanno dimostrato gli esperimenti, questo gruppo di linfociti T reagisce anche alle proteine ​​presenti nel cervello tramite una sorta di reattività crociata.

Il professor Roland Martin, capo del dipartimento di Neuroimmunologia e ricerca sulla SM dell’UZH, ha spiegato: “Esistono chiare indicazioni che l’interazione tra HLA-DR15 e agenti infettivi come il virus Epstein-Barr è significativa per lo sviluppo della malattia, anche se il i meccanismi esatti alla base di questo non sono stati compresi fino ad ora. Il più importante fattore di rischio genetico per la SM forma quindi un repertorio di linfociti T che risponde molto bene ad alcuni agenti infettivi come il virus di Epstein-Barr e i batteri intestinali. Lo svantaggio di ciò è che le persone colpite diventano anche suscettibili a una risposta immunitaria contro il proprio tessuto cerebrale, che può portare alla sclerosi multipla. Il nostro lavoro ha messo in luce meccanismi che potrebbero svolgere un ruolo in una serie di altre malattie autoimmuni. Oltre a migliorare la nostra comprensione delle cause alla base della malattia, questo potrebbe anche portare allo sviluppo di nuovi trattamenti”.

• A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Wang J, Jelcic I, Mühlenbruch L et al. Cell 2020 Oct 14.

Zdimerova H, Murer A et al. Eur J Immunol. 2020 Sep 19. 

Enz LS et al. Neurol Neuroimm Neuroinflamm. 2019; 7(2).