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Protesi mammarie e linfoma ALCL

A livello globale, si stima che ogni anno circa 1,5 milioni di donne abbiano avuto protesi mammarie, con quasi 450.000 protesi mammarie posizionate negli Stati Uniti. N Le protesi mammarie sono sempre più utilizzate per l’aumento del seno e la ricostruzione in pazienti con cancro al seno dopo mastectomia. Le protesi mammarie sono classificate in base al contenuto (riempito con soluzione salina e riempito con gel di silicone), sulla superficie (testurizzata e liscia) e la forma (simmetrica e non simmetrica). Diversi problemi sono stati collegati all’uso delle protesi mammarie al silicone sin dalla loro introduzione sul mercato negli anni ’60; i più comunemente descritti erano l’associazione con malattie autoimmuni, rischio di rottura e problemi di contaminazione durante la produzione.

Cos’è il linfoma post-protesico

Il linfoma anaplastico a grandi cellule associato a protesi mammarie (BIA-ALCL) è una malattia linfoproliferativa non comune, principalmente associata a impianti testurizzati. Nel 1997 è stato segnalato il primo caso di BIA-ALCL. Tuttavia, il numero di casi segnalati di BIA-ALCL è costantemente aumentato nonostante barriere significative di potenziale sottostima e registri scadenti. A luglio 2019, un totale di 573 casi erano stati identificati in tutto il mondo, con 33 decessi segnalati. Il BIA-ALCL è istologicamente simile ma clinicamente distinto da altri linfomi a cellule T CD30-positivi come l’ALCL cutaneo primario e ALCL positivo al linfoma chinasi anaplastico (ALK). La classificazione rivista dell’Organizzazione mondiale della sanità delle neoplasie linfoidi nel 2016 ha riconosciuto il BIA-ALCL come entità provvisoria.

Epidemiologia

L’esatta incidenza e prevalenza di BIA-ALCL non sono note. Il rischio di vita stimato di BIA-ALCL varia da 1: 1000 a 1: 10.000 donne con protesi mammarie testurizzate sulla base di serie internazionali, con un rischio annuo da 0,1 a 0,3 per 100.000 donne con protesi mammarie. Un recente studio basato sulla popolazione ha mostrato che il rischio cumulativo è aumentato da circa 29 per milione a 50 anni a 82 per milione a 70 anni. Il tempo mediano dalla protesi mammaria al BIA-ALCL è stato di 11,0 anni (intervallo 2-44 anni).

Fattori di rischio

BIA-ALCL è stato segnalato in donne con protesi a superficie testurizzata, sebbene l’uso di protesi riempite in gel di silicone rivestite in poliuretano sia in aumento nel tentativo di abbassare la contrattura capsulare. Negli Stati Uniti, uno studio retrospettivo dal 1996 al 2015 ha riportato che sono stati identificati 100 pazienti con BIA-ALCL; il rischio di sviluppare BIA-ALCL era 67,6 volte superiore a quello dell’ALCL mammario primario nella popolazione generale e la prevalenza una tantum era di 33 per 1 milione con una protesi mammaria testurizzata. Sulla base dei dati cumulativi che suggeriscono un’associazione tra protesi mammarie testurizzate e BIA-ALCL, la FDA americana ha richiesto un richiamo della protesi mammaria testurizzata nel luglio 2019.

Patogenesi

La patogenesi di BIA-ALCL rimane poco chiara. La maggior parte delle prove suggerisce una stimolazione immunitaria cronica indotta dalle protesi mammarie. Sono state postulate diverse teorie, inclusa la risposta immunitaria agli impianti testurizzati, l’infezione batterica subclinica e la predisposizione genetica. Tuttavia, nessuna di queste teorie ha ancora dimostrato di essere causale nella patogenesi di BIA-ALCL.

La prima teoria suggerisce che il particolato del guscio degli impianti testurizzati induca l’infiammazione attraverso le cellule T croniche e l’aggregazione dei macrofagi che porta alla stimolazione continua degli antigeni, all’infiammazione cronica e alla disregolazione immunitaria in individui geneticamente suscettibili. È possibile che questo aggregato di cellule T sia vicino al materiale siliconico e possa eventualmente portare alla sensibilizzazione delle cellule T alle particelle di silicone o alle auto-proteine, con conseguente risposta e elaborazione dell’antigene. La continua elaborazione degli antigeni e la risposta infiammatoria cronica potrebbero portare a disregolazione immunitaria, proliferazione cellulare con una maggiore probabilità di alterazione genetica e, in ultima analisi, linfoma.

La seconda teoria afferma che un carico elevato di batteri gram-negativi e diversi microbiomi è stato trovato nei campioni per pazienti con BIA-ALCL. In uno studio, è stata rilevata una percentuale significativa di bacilli gram-negativi di Ralstonia spp in campioni di ALCL rispetto a campioni con capsula non tumorale. Tuttavia, questo potrebbe riflettere un’infezione opportunistica e non prova il nesso di causalità.

La terza teoria suggerisce che gli impianti testurizzati attivano mutazioni somatiche nel percorso JAK-STAT e le mutazioni in SOCS1, TP53 e DNMT3A sono descritte in BIA-ALCL. Oish et al hanno studiato i sottotipi genetici in 36 pazienti con BIA-ALC; ha scoperto che il sottotipo genetico di BIA-ALCL è coerente con altri tipi di ALCL sistemico. Tuttavia, l’attivazione di STAT3 in BIA-ALCL è stata mediata da JAK con o senza mutazioni STAT3. Questa mutazione è diversa da STAT3 nell’ALCL ALK-positivo, dove l’attivazione è mediata dalla proteina di fusione ALK. Mutazioni germinali nella via JAK3 sono state segnalate anche in pazienti con BIA-ALCL, dove è stata rilevata una variante germinale JAK3 (V7221) in pazienti con BIA-ALCL.

Presentazione clinica

Il tempo medio dalle protesi mammarie allo sviluppo del BIA-ALCL è di circa 7-10 anni e l’età media al momento della diagnosi è intorno alla metà degli anni ’50. Sebbene la maggior parte dei casi sia unilaterale, sono stati riportati casi bilaterali di BIA-ALCL in una minoranza di pazienti con protesi mammarie bilaterali. La presentazione più comune è un sieroma persistente (60-80%), che può essere associato a gonfiore del seno, dolore o asimmetria, massa discreta attorno all’impianto (10-20%) o versamento sia di massa che maligno nel 20% di casi. La linfoadenopatia ascellare è stata segnalata in circa il 15%. Lesioni cutanee come eritema o papule, contratture capsulari o sintomi B sono riportate meno frequentemente nel BIA-ALCL.

Anatomia patologica

La morfologia delle cellule neoplastiche BIA-ALCL può rivelare cellule atipiche da medie a grandi con abbondante citoplasma eosinofilo e nuclei a forma di rene con nucleoli prominenti. L’immunoistochimica di BIA-ALCL mostra una forte espressione di CD30, mancanza di espressione di ALK e espressione variabile di altri marcatori delle cellule T, CD4 è espresso dall’80% all’84%, CD3 dal 30% al 46% e CD43 dall’80% al L’88% e l’espressione di altri marcatori come CD5 e CD7 sono rari. La diagnosi di BIA-ALCL si basa sulla presenza di CD30; tuttavia, CD30 + può essere rilevato nel contesto di infiammazioni o infezioni. Pertanto, il rilevamento dell’espressione di CD30 da solo non è sufficiente per fare la diagnosi di BIA-ALCL e deve essere in aggiunta a una grande popolazione di cellule sulla citologia e correlato alla presentazione clinica.

La distinzione di BIA-ALCL da altri linfomi a cellule T può essere fatta sulla base dell’immuno-fenotipizzazione, del virus Epstein-Barr negativo (EBV) e del riarrangiamento clonale del gene del recettore delle cellule T. Altri sottotipi come il linfoma a cellule B miscellaneo sono stati segnalati vicino alle protesi mammarie e recentemente sono stati segnalati 3 casi di linfoma diffuso a grandi cellule B positivo per EBV adiacenti alla capsula di protesi mammarie di tipo macro strutturato senza sieroma. Le caratteristiche patologiche e molecolari hanno confermato linfoma diffuso a grandi cellule B positivo per EBV, sottotipo di cellule B attivato.

Diagnostica medica

Un alto indice di sospetto di BIA-ALCL è richiesto in una paziente che ha sviluppato un sieroma ritardato intorno alla protesi mammaria. La valutazione dei casi sospetti dovrebbe includere una storia completa e un esame obiettivo del seno, del collo, della parete toracica e dell’ascella; ecografia mammaria o risonanza magnetica per rilevare il versamento o le masse capsulari; e aspirazione del fluido o biopsia della massa da parte di un radiologo interventista per evitare danni all’impianto. Si consiglia di ottenere un volume maggiore di versamento da 50 a 1000 ml, con comunicazione e discussione precoci con il patologo per escludere BIA-ALCL. Inviare fluido per coltura, citologia e citometria a flusso (incluso CD30).

Considerare la biopsia per i casi con masse mammarie o ascellari, contemporaneamente alla citometria a flusso e all’immunoistochimica, per valutare CD30 e altri marcatori delle cellule T. Per i casi indeterminati, si raccomanda l’osservazione ogni 3-4 mesi e di ripetere l’aspirazione o la biopsia quando clinicamente indicato. La tomografia computerizzata con tomografia a emissione di positroni aiuta a valutare l’entità della malattia nei pazienti con linfoadenopatia sospetta. La biopsia del midollo osseo è raccomandata per quei pazienti con sospetto di ALCL sistemico o presentazione locale aggressiva.

Trattamento

La maggior parte dei dati sulla gestione di BIA-ALCL proviene da case report e serie di casi. Pertanto, tutti i casi dovrebbero essere discussi nel team multidisciplinare, inclusi oncologi, patologi, oncologi chirurgici e chirurghi plastici. Le linee guida aggiornate del NCCN sul trattamento del BIA-ALCL sono state riconosciute dalla FDA nel 2019. Le raccomandazioni dei gruppi di esperti si concentrano sulla diagnosi affidabile e sul ruolo della resezione chirurgica completa e dei regimi chemioterapici aggiuntivi.

La resezione chirurgica è raccomandata per tutti i pazienti con BIA-ALCL e include la rimozione dell’impianto, la capsulectomia totale e la rimozione della massa associata con margini negativi. La resezione chirurgica completa ha migliorato la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da eventi rispetto ad altri interventi come la chemioterapia o la radioterapia. Si raccomanda anche la rimozione dell’impianto controlaterale in quanto vi è un rischio stimato dal 2% al 4% di malattia bilaterale. Non c’è alcun ruolo per la biopsia del linfonodo sentinella poiché la capsula della protesi mammaria può drenare in più linfonodi regionali. La dissezione dei linfonodi ascellari dovrebbe essere presa in considerazione quando vi è il sospetto di coinvolgimento dei linfonodi all’esame clinico o all’imaging. Dovrebbero essere fatti tutti i tentativi per ottenere una resezione chirurgica completa poiché il rischio di recidiva locale è comune a seguito di resezione chirurgica incompleta.

Le seguenti raccomandazioni si basano sullo stadio della malattia: per BIA-ALCL localizzato (revisione Lugano dello stadio IE, stadio TNM IA-IIA), sola resezione chirurgica senza chemioterapia o radioterapia aggiuntiva; per la malattia localmente aggressiva (stadio IIE di Lugano, stadio 2B-4 del TNM), si raccomanda la resezione chirurgica completa seguita da terapia aggiuntiva.

La terapia adiuvante è raccomandata per i pazienti con stadio II o superiore, resezione chirurgica incompleta, malattia recidivante comprovata da biopsia. Tuttavia, la maggior parte dei dati per la terapia adiuvante è stata estrapolata dall’ALCL cutaneo primario e dall’ALCL sistemico. La radioterapia adiuvante sul campo coinvolto con una dose da 24 a 36 Gy è suggerita per i margini residui, positivi o la malattia localizzata non resecabile. La chemioterapia sistemica è giustificata nella fase avanzata (Lugano stadio II o superiore, TNM stadio IIb-IV).

I regimi suggeriti sono simili a quelli utilizzati per il trattamento dell’ALCL sistemico: un regime chemioterapico a base di antracicline (CHOP [ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone]) con o senza etoposide. Brentuximab vedotin è un coniugato farmaco-anticorpo anti-CD30 approvato per il trattamento delle neoplasie linfoidi CD30-positive, tra cui linfoma di Hodgkin, ALCL e malattie linfoproliferative CD30-positive cutanee. Nello studio clinico ECHELON-2, brentuximab è stato aggiunto a CHOP. Questo regime ha dimostrato una remissione durevole e un beneficio di sopravvivenza globale rispetto alla chemioterapia CHOP nei pazienti con linfomi a cellule T periferiche.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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