Demenza senile: a parte l’amiloide, ci sono altri geni in lista per la sua comparsa?

Una persona su due di età superiore ai 90 anni soffrirà in certa misura della malattia di Alzheimer (AD). Con l’invecchiamento della popolazione, l’AD e le sue condizioni correlate stanno diventando una vera e propria epidemia, con apparentemente nessuna cura in vista. Genetica in una piccola percentuale di persone (quelle con AD precoce), l’origine della malattia è sconosciuta nel 95% dei casi; l’età è il principale fattore di rischio. Molti ricercatori stanno cercando di capire meglio i fattori di rischio genetici e fisiopatologici dell’AD, ma pochi studi si sono concentrati sull’origine della malattia di Alzheimer e sulla sua relazione con l’invecchiamento del cervello. Ma a parte il beta-amiloide, la proteina ApoE e la presenilina, ci sono altri geni che possono predisporre all’Alzheimer? Dopo un decennio di lavoro, un team dell’Università di Montréal, ha fatto luce promettente sull’origine della forma più comune e prevalente di malattia di Alzheimer, sperando di aiutare un giorno a mitigare o persino invertire il progresso della malattia.

Partendo dal presupposto che le cause della forma più diffusa di AD non sono genetiche ma piuttosto epigenetiche (cioè c’è un cambiamento nella funzione dei geni), i ricercatori hanno condotto un’estesa indagine scientifica per comprendere meglio il ruolo di un gene specifico, BMI1, nell’insorgenza e sviluppo della malattia. In uno studio pubblicato nel 2009, i ricercatori avevano scoperto che, nei topi, la mutazione del gene BMI1 innescava un invecchiamento accelerato e patologico del cervello e degli occhi. Sulla base di questa scoperta, il team del Dr. Bernier ha dedotto che se il gene BMI1 smettesse di funzionare in un essere umano, causerebbe anche un invecchiamento accelerato del cervello e lo sviluppo di condizioni correlate all’AD. Confrontando il cervello di pazienti deceduti con AD (prelevati da campioni della Douglas Bell Canada Brain Bank) con quelli di pazienti deceduti non AD della stessa età, il team ha osservato una marcata diminuzione del gene BMI1 solo in pazienti deceduti per AD.

Per verificare che questa diminuzione non fosse semplicemente una conseguenza della malattia, i ricercatori hanno ripetuto il processo con i pazienti deceduti a esordio precoce, una forma genetica e molto più rara della malattia che colpisce prima dei 50 anni e talvolta anche prima dei 40 anni. I ricercatori hanno scoperto che non vi era alcun cambiamento nell’espressione del gene BMI1 in questi casi. In una terza fase, il team ha esaminato il cervello di individui deceduti da altre demenze legate all’invecchiamento e ancora una volta non ha osservato alcun cambiamento nell’espressione del gene BMI1. Infine, i ricercatori sono stati in grado di ricreare, in laboratorio, i neuroni trovati nei pazienti con malattia di Alzheimer e individui sani. Ancora una volta, l’espressione del gene BMI1 è diminuita solo nei neuroni dei pazienti con malattia di Alzheimer. Il team ha concluso che la perdita dell’espressione genica di BMI1 nel cervello e nei neuroni di pazienti con la forma comune di malattia non era una conseguenza e potrebbe quindi essere la causa.

I ricercatori hanno quindi voluto testare la loro ipotesi che la perdita di BMI1 svolga un ruolo diretto nello sviluppo dell’AD. Per fare ciò, hanno creato neuroni umani sani in laboratorio. Una volta che i neuroni raggiunsero la maturità, hanno disattivato il gene BMI1 usando un metodo genetico. I risultati sono stati davvero spettacolari. Tutti i markers neuropatologici di AD sono stati riprodotti in laboratorio. I ricercatori hanno concluso che la perdita della funzione BMI1 nei neuroni umani era sufficiente per innescare l’AD. Invero, la perdita di BMI1 provocava un aumento della produzione di proteine ​​beta-amiloide e tau e una diminuzione della capacità naturale dei neuroni di eliminare le proteine tossiche. E’ probabile che il meccanismo sottostante sia da ricercare nella natura della proteina BMI1 stessa. Essa, infatti, è un fattore di trascrizione, ma piuttosto che permettere l’espressione genica BMI1 funge da repressore, ovvero mette i geni a tacere.

Uno degli ultimi candidati in ordine cronologico è il gene TREM2. Esso è un gene che funge da anti-infiammatorio nella microglìa cerebrale, ma sembra che le sue mutazioni gli facciano perdere questa proprietà. Poiché TREM2 codifica per un recettore espresso esclusivamente sulle cellule immunitarie, l’identificazione di sue varianti dimostra in modo definitivo che la risposta immunitaria può svolgere un ruolo attivo nella patogenesi delle neurodegenerazioni come l’Alzheimer. Queste varianti TREM2 conferiscono anche il più alto rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer di qualsiasi fattore di rischio identificato in quasi due decenni. Ciò suggerisce che una maggiore comprensione della funzione TREM2 potrebbe fornire informazioni chiave sulla patologia cerebrale, e fornire strade per nuovi biomarkers e terapie immuno-correlate per la demenza.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2534 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it