Home MALATTIE MALATTIE AUTOIMMUNI Sindrome di Sjogren

Sindrome di Sjogren

Introduzione

Nei primi anni del Novecento il medico svedese Henrik Sjögren descrisse per la prima volta un gruppo di donne in cui l’artrite cronica era accompagnata da secchezza oculare e della bocca. Attualmente i reumatologi conoscono molti dettagli in più sulla sindrome che ha preso il nome da Sjögren e, cosa fondamentale per i pazienti, possono offrire consigli su come convivere con il disturbo. La sindrome di Sjögren è infatti una malattia infiammatoria che può colpire molte parti diverse dell’organismo, ma nella maggior parte dei casi danneggia le ghiandole lacrimali e salivari. Chi ne è affetto può notare irritazione, secchezza o bruciore agli occhi. Sono anche frequenti la bocca secca (o la difficoltà a mangiare cibi secchi) e il gonfiore delle ghiandole intorno al viso e al collo.

Alcuni pazienti hanno il naso, la gola, la vagina e la pelle secca. Piuttosto comuni, inoltre, sono la difficoltà di deglutizione e i sintomi del reflusso acido. La sindrome di Sjögren primaria si verifica nei pazienti non colpiti da altre malattie reumatiche. La sindrome di Sjögren secondaria, invece, colpisce pazienti già affetti da malattie reumatiche, nella maggior parte dei casi il lupus eritematoso sistemico e l’artrite reumatoide. La sindrome colpisce soprattutto le donne, di qualsiasi età e di qualsiasi gruppo etnico. È invece rara nei bambini, e nella maggior parte dei casi inizia dopo i 40 anni. La sindrome di Sjögren (SS) è una malattia autoimmune cronica e debilitante con una prevalenza di circa 43 casi su 100.000 individui in tutto il mondo. La metà circa dei pazienti soffre anche di artrite reumatoide o di altre malattie del tessuto connettivo come il lupus.

Cause

La sindrome di Sjögren è una malattia autoimmune. Il sistema immunitario, che normalmente dovrebbe combattere le malattie uccidendo i virus e i batteri dannosi, quando è colpito da una malattia autoimmune funziona male perché attacca parti dell’organismo. Nella sindrome di Sjögren il sistema immunitario attacca le ghiandole esocrine, in particolar modo quelle salivari e lacrimali. Quando vengono danneggiate queste ghiandole non funzionano più bene e quindi il paziente inizia ad avere la bocca secca e gli occhi secchi. I medici non conoscono con esattezza la causa della sindrome di Sjögren, ma ritengono che possa essere causata da una combinazione di due fattori: fattori genetici e l’esposizione o infezione pregresse a un virus o a un batterio.

Fattori genetici

I tentativi di comprendere la componente genetica di pSS sono ancora agli inizi. Tuttavia, studi recenti hanno iniziato a chiarire i legami familiari della malattia, identificare specifici alleli di rischio e persino stratificare i pazienti in base ai livelli di espressione genica globale. Sono state utilizzate anche tecniche genetiche per identificare le predisposizioni genetiche alla pSS e se la malattia mostra anche legami familiari con altre malattie autoimmuni, in particolare l’artrite reumatoide (RA) e il lupus eritematoso sistemico (LES). GWAS ha confermato che esiste un forte rischio genetico per SS nel complesso maggiore di istocompatibilità, tuttavia molti altri studi hanno anche ha evidenziato altri alleli di rischio.

Wang et al. ha eseguito il sequenziamento dell’intero esoma su 31 famiglie con almeno 2 parenti di primo grado affetti da pSS, RA o SLE e ha identificato 39 varianti in geni correlati al sistema immunitario in queste tre malattie. Queste varianti coinvolgevano prevalentemente geni correlati alla regolazione dell’attivazione dei linfociti T e della segnalazione dei recettori dei linfociti T inclusi in CD45, LCK, LAT, TEC e NFAT5. Ciò suggerisce che le famiglie che soffrono di malattie autoimmuni possono avere più varianti rare che agiscono su percorsi comuni che sono alla base di molte malattie autoimmuni. Il motivo per cui queste varianti danno origine a diverse manifestazioni cliniche nello spettro autoimmune rimane indefinito.

Guardando i geni di suscettibilità specificamente associati con pSS, diversi articoli hanno riportato particolari polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) che possono essere considerati alleli di rischio nella pSS. Liu et al. (25) hanno descritto 285 geni espressi in modo differenziale tra pazienti con pSS e controlli. I pazienti pSS avevano forti livelli di espressione di geni correlati alla segnalazione dell’interferone inclusi IRF1, CXCL9 e CXCL10, chemochine e loro recettori inclusi CCR1, CXCL11, CXCL13 e CXCR4 e formazione di sinapsi immunologiche tra cui CCL19, CCR7, DOCK2 e DOCK8. Inoltre, i livelli di espressione sia di CCL19 che di CCR7 erano correlati con livelli aumentati di anticorpi SSA e IgG sieriche.

Fattori infettivi: pregresse infezioni virali

Il virus di Epstein-Barr (EBV) è un membro della famiglia dei virus dell’herpes. È un virus a DNA a doppio filamento e la nomenclatura di EBV è il virus dell’herpes umano 4 (HHV-4). L’EBV era originariamente isolato dal terreno di coltura delle cellule tumorali di Burkitt [30], e l’EBV era un agente eziologico per la mononucleosi infettiva o il carcinoma nasofaringeo in Cina [31]. Le questioni cliniche che destano preoccupazione sono l’attivazione dell’EBV in condizioni specifiche; ad esempio, la riattivazione dell’EBV è stata osservata nella fase iniziale di infezione del virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e la riattivazione dell’EBV entro sei mesi è stata osservata prima della sieroconversione dell’HIV.

Per quanto riguarda la relazione tra SS e infezione da EBV, la letteratura scientifica presenta molti risultati e opinioni contrastanti riguardo alla SS di per sé e ai tumori ematologici associati a EBV. Un primo studio definitivo sull’EBV nella sindrome di Sjögren è stato condotto in 41 pazienti con AR; L’anticorpo IgG contro l’antigene del capside EBV (EBVCA) è stato rilevato in tutti i 41 pazienti con AR, 26 pazienti con sindrome sicca e 26 soggetti sani. Whittingham et al. hanno ipotizzato che EBV sia un agente eziologico della SS (soprattutto per la SS in stadio iniziale) alla luce della loro osservazione del legame dell’anticorpo anti-La / SS-B agli RNA virali o alle molecole codificate da EBV.

È stato riportato che, rispetto ai soggetti di controllo, il titolo degli anticorpi anti-EBNA ma non quello degli anticorpi anti-citomegalovirus (CMV) era più alto nei sieri dei pazienti con SS e gli anticorpi anti-EBNA erano rilevati in modo predominante negli anti-La / SS -B pazienti positivi agli anticorpi con SS. Alcuni esperti, tuttavia, collegano il fatto che dato che il virus EBV è un fattore di rischio per la comparsa di linfomi non-Hodgkin, la sua pregressa infezione potrebbe non solo rappresentare una cause per scatenare l’autoimmunità nella sindrome di Sjogren ma anche dell’aumentato rischio di comparsa dil linfomi maligni.

Sintomi clinici

I sintomi principali sono secchezza oculare e xerostomia (bocca secca). La sindrome di Sjögren può anche colpire altre parti del corpo come la pelle, le articolazioni, i polmoni, i nervi, i vasi sanguigni, l’apparato digerente e il sistema nervoso. Tra gli altri sintomi possiamo ricordare:

  • secchezza della pelle,
  • eruzioni cutanee,
  • tosse secca cronica,
  • problemi della tiroide,
  • dolore articolare e muscolare,
  • secchezza vaginale,
  • intorpidimento e formicolio degli arti.

La sindrome di Sjögren, infine, può causare una forte stanchezza.

Conseguenze sulla salute

La stragrande maggioranza dei pazienti affetti dalla sindrome di Sjögren è praticamente sana, e non lamenta nessuna complicazione grave. I pazienti, tuttavia, dovrebbero essere informati del rischio di infezioni dell’occhio e della zona intorno all’occhio e del rischio di problemi dentali dovuti alla scarsità protratta di lacrime e di saliva. In rari casi i pazienti possono soffrire di complicazioni connesse all’infiammazione di altre parti dell’organismo, ad esempio:

  • dolore articolare e muscolare connesso ad affaticamento,
  • problemi dei polmoni che assomigliano alla polmonite,
  • alterazioni della funzionalità renale ed epatica che emergono dagli esami del sangue
  • eruzioni cutanee connesse all’infiammazione dei vasi sanguigni minori
  • problemi neurologici che causano debolezza e intorpidimento

In rari casi la sindrome di Sjögren può essere connessa con il linfoma, un tumore delle ghiandole linfatiche.

Pericoli e complicanze

La maggior parte delle complicazioni della sindrome di Sjögren è dovuta alla secchezza oculare e della bocca. Chi ha gli occhi secchi corre un rischio maggiore di infezioni oculari e può subire lesioni alla cornea. La bocca secca può causare un aumento delle carie, della gengivite (infiammazione delle gengive) e infezioni del cavo orale dovute ai lieviti (Candida) che possono provocare dolore o bruciore. In alcuni pazienti le ghiandole salivari si gonfiano iniziano a far male. Si possono verificare complicazioni anche in altre parti dell’organismo. Alcuni pazienti, anche non affetti dall’artrite reumatoide o dal lupus, possono avere dolore e rigidità articolare. Le eruzioni cutanee sugli arti, connesse all’infiammazione dei vasi sanguigni minori (vasculite) e l’infiammazione dei polmoni, del fegato e dei reni si verificano raramente e possono essere difficili da diagnosticare. In alcuni pazienti, infine, sono stati descritti intorpidimento, formicolio e debolezza.

Rispetto ai pazienti con altre malattie autoimmuni, vale a dire il lupus eritematoso sistemico (LES) e l’artrite reumatoide (AR), i pazienti con SS primaria (pSS) presentano un rischio maggiore di sviluppo di linfoma. Sono stati proposti diversi parametri clinici e di laboratorio per distinguere i pazienti a questo rischio elevato. La SS è caratterizzata da infiltrazione linfocitica delle ghiandole esocrine. La scialoadenite linfoepiteliale (LESA), una notevole caratteristica istologica della SS, è caratterizzata dalla presenza di popolazioni linfoidi che circondano e infiltrano i dotti salivari, insieme alla disorganizzazione e proliferazione delle cellule epiteliali duttali. La ricombinazione delle immunoglobuline, la mutazione somatica e la commutazione dell’isotipo durante lo sviluppo delle cellule B sono eventi che possono aumentare la traslocazione degli oncogeni nei loci delle immunoglobuline o l’inattivazione del gene oncosoppressore, portando alla proliferazione delle cellule B monoclonali e allo sviluppo del linfoma.

Per quanto riguarda la stimolazione antigenica cronica, finora mancano dati conclusivi, ma esistono dati sul ruolo della stimolazione cronica da parte di citochine come BAFF, IFN-alfa, CCl1 e CXCL13.  Tuttavia, gli immunocomplessi contenenti DNA o RNA sono i candidati più probabili.

Diagnosi

La diagnosi dipende da:

  • anamnesi,
  • visita medica,
  • esami dell’occhio e della bocca,
  • esami del sangue.

La secchezza degli occhi e della bocca può essere uno dei campanelli d’allarme ma richiede ulteriori approfondimenti, perché questi sintomi possono essere causati da molti altri disturbi o anche da diversi farmaci. Esistono esami in grado di capire se la produzione di lacrime o saliva è minore del normale. Una visita oculistica può essere utile per individuare anomalie dell’occhio dovute alla sindrome. Gli esami del sangue sono in grado di individuare gli anticorpi (proteine del sistema immunitario che servono per distruggere i corpi estranei) tipici della malattia. Tra gli anticorpi tipici ci sono quelli anti-nucleo (ANA), gli anti SS-A, gli anti SS-B e il fattore reumatoide. Per arrivare alla diagnosi può anche essere usata la biopsia delle ghiandole salivari, che si trovano intorno alla bocca o sotto la superficie del labbro inferiore.

Terapia medica

La terapia varia a seconda del paziente, perché ad esempio dipende dalle parti del corpo colpite, e mira a tenere sotto controllo i sintomi e può comprendere:

  • antidolorifici per il dolore articolare o muscolare (FANS),
  • farmaci che aiutano a produrre più saliva (ad esempio pilocarpina o la cevimulina),
  • antinfiammatori (per lo più cortisonici),
  • immunosoppressori (come metotrexato e micofenolato).

La terapia per gli occhi secchi può comprendere:

  • Lacrime artificiali, in vendita in farmacia in diverse concentrazioni. Bisogna provarne diversi tipi per trovare quelle giuste.
  • Creme per gli occhi. Sono più dense delle lacrime artificiali. Proteggono gli occhi e li umidificano per diverse ore. Possono offuscare la vista per qualche minuto subito dopo l’applicazione.

La terapia per la bocca secca può comprendere i provvedimenti seguenti:

  • Tenere in bocca un chewing gum o una caramella dura aiuta le ghiandole salivari a produrre più saliva (ricordate però che il chewing gum e le caramelle devono essere senza zucchero).
  • Bere spesso acqua o una bibita senza zucchero per idratare la bocca.
  • Usare un burro di cacao o un lucidalabbra idratante per alleviare il fastidio delle labbra secche e screpolate.
  • Usare un sostituto della saliva prescritto dal medico per idratare la bocca.
  • Usare i farmaci che aiutano la bocca a produrre una maggior quantità di saliva. Se si ha la bocca secca aumenta il rischio di infezioni. Se in bocca avete placche bianche o zone arrossate che bruciano andate dal medico. Per la secchezza nasale sono utili gli umidificatori e le irrigazioni nasali saline, mentre per alleviare i sintomi del reflusso acido possono essere utili i farmaci antiacidi (come gli inibitori della pompa protonica e gli H2 antagonisti). Le terapie alleviano in parte la secchezza, ma di solito non riescono a sconfiggerla completamente.

Tutti i pazienti dovrebbero andare regolarmente dal dentista per prevenire le carie e la caduta dei denti che si verificano come complicazione della sindrome di Sjögren. Chi soffre di secchezza oculare dovrebbe andare dall’oculista regolarmente per prevenire le lesioni della cornea. Chi invece ha rossore e dolore eccessivo agli occhi dovrebbe essere valutato per escludere infezioni.

L’idrossiclorochina (Plaquenil), un farmaco antimalarico usato anche per il lupus e l’artrite reumatoide, può essere utile ad alcuni pazienti affetti dalla sindrome di Sjögren per ridurre il dolore articolare e le eruzioni cutanee. I pazienti con sintomi sistemici gravi (che però sono rari), come la febbre, le eruzioni cutanee, il dolore addominale o i problemi dei polmoni e dei reni potrebbero aver bisogno di una terapia con i corticosteroidi come il prednisone e/o con gli immunosoppressori, come il metotrexato, l’azatioprina, il micofenolato e la ciclofosfamide. Infine i ricercatori stanno valutando l’efficacia del rituximab e di altre terapie biologiche per curare i casi di sindrome di Sjögren che
colpiscono l’intero organismo.

Secchezza causata dai farmaci

Alcuni farmaci possono provocare secchezza della bocca o degli occhi.
Se assumete uno dei farmaci dell’elenco seguente, chiedete al medico se
è opportuno interrompere la terapia. Tra i farmaci che possono causare secchezza i più comuni sono:

  • antistaminici e decongestionanti per il raffreddore),
  • alcuni farmaci per combattere la diarrea,
  • alcuni farmaci antipertensivi,
  • alcuni antipsicotici,
  • tranquillanti ed antidepressivi.

A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Nakamura H et al. J Clin Med. 2020 May 13; 9(5):1459. 

Sisto M, Ribatti D, Lisi S. J Clin Med. 2020; 9(9):2821. 

Mathews PM et al. PLoS ONE. 2020; 15(9):e0239769.

Sikara M., Ziogas D et al. Ann Rheum Dis 2019; 78:117.

Papageorgiou A et al. Autoimmun Rev. 2015; 14:641–649.

Papageorgiou A et al. PLoS ONE. 2015; 10:e0116189.

Gottenberg JE, Seror R et al. PLoS ONE. 2013; 8:e59868. 

Ice JA, Li H, Adrianto I et al. J Autoimmun 2012; 39:57–63.

Voulgarelis M et al. Nat Rev Rheumatol 2010; 6:529–537. 

Vogelsang P et al. Scand J Immunol. 2006; 64:219–226.

Dimitriou ID et al. Clin Exp Immunol. 2002; 127:386–392.

Skopouli FN, Dafni U et al. Arthritis Rheum. 2000; 29:296. 

DiGiuseppe JA et al. Curr Opin Oncol. 1996; 8:232–237.

Maitland N, Flint S et al. J. Oral Pathol. Med. 1995; 24:293.

Karameris A et al. Clin. Exp. Rheumatol. 1992;10:327–332.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

ARTICOLI PIU' LETTI