HomeRICERCA & SALUTESLA: rivendendo i meccanismi, spunta la speranza di farmaci mirati

SLA: rivendendo i meccanismi, spunta la speranza di farmaci mirati

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nota anche come malattia di Lou Gehrig, è una malattia neurodegenerativa che si stima possa interessare circa 14.700 persone negli Stati Uniti. Nella SLA, i motoneuroni – che sono le cellule nervose che controllano il movimento volontario dei muscoli – si deteriorano gradualmente. Con il progredire della malattia, i sintomi peggioreranno e alla fine le persone con la condizione perdono la capacità di camminare, parlare e respirare. Non esiste una cura per la SLA e la maggior parte delle persone con la condizione muore a causa di insufficienza respiratoria. Questo si verifica più comunemente entro 3-5 anni dall’insorgenza dei sintomi. La causa esatta della SLA rimane poco chiara, ma i ricercatori hanno identificato le mutazioni nel gene SOD1 come possibile colpevole. Gli scienziati hanno anche scoperto che mentre piccoli aggregati di SOD1 mutata possono guidare la malattia neurologica, è possibile che aggregati più grandi possano effettivamente aiutare a proteggere i neuroni.

Gli studi hanno suggerito che queste mutazioni portano alla produzione di proteine ​​tossiche SOD1 e che queste formano aggregati fibrosi che possono distruggere i motoneuroni. Ci sono due tipi di aggregati fibrosi formati dalle proteine ​​SOD1: piccoli aggregati, composti solo da poche proteine ​​SOD1; e aggregati più grandi, o fibrille, che comprendono diverse proteine ​​SOD1. In studi precedenti, i ricercatori hanno scoperto che gli aggregati composti da sole tre proteine ​​SOD1 (trimeri) possono distruggere le cellule gliali e i motoneuroni. La prova della tossicità di fibrille più grandi, tuttavia, è stata scarsa, con molti studi che non hanno dimostrato che causano danni ai neuroni. Inoltre, fino ad ora i farmaci sviluppati per eliminare gli aggregati fibrosi più grandi dai motoneuroni non hanno mostrato alcun successo negli studi clinici. Ciò solleva la domanda: gli aggregati fibrosi più grandi sono davvero una causa di morte neuronale? Questo può essere risolto solo confrontando gli effetti dei trimeri e delle fibrille più grandi sui neuroni.

Il problema è che le strutture più piccole come i trimeri tendono ad esistere solo transitoriamente sulla via della formazione di strutture più grandi, ma dopo cinque anni di studi gli esperti lo hanno potuto fare. Così, sono stati in grado di separare gli effetti di questi due specie della proteina. Ed hanno appurato che rispetto alle cellule simili a motoneurone che possedevano normali proteine ​​SOD1, la SOD1 mutante che formava principalmente trimeri uccideva cellule simili a motoneuroni. Guardando vari mutanti SOD1, inoltre, hanno osservato che il grado di tossicità era correlato all’entità della formazione del trimero. Tuttavia, hanno scoperto che quando la SOD1 mutante produceva proteine ​​formate da fibrille più grandi che sopprimevano i trimeri, il funzionamento cellulare era comparabile con le cellule con SOD1 normale. Ciò suggerisce che fibrille più grandi proteggono i neuroni, non li distruggono.

In uno studio più recente, la reazione di aggregazione SOD1 è stata studiata prevalentemente da studi sul corso temporale sulle varianti ALS1 G85R, G37R, D101G e D101N in cellule renali embrionali umane (HEK293FT). È stato riscontrato che la nucleazione dipende dal tempo e dalla concentrazione a 37 °C e pH 7,4. I sottoinsiemi predominanti del set di espressione SOD1 totale che comprendeva la fase di nucleazione erano monomeri, trimeri ed esameri inattivi sia solubili che insolubili con legami zolfo interni ridotti. L’esposizione al superossido tramite paraquat (un diserbante tossico per i motoneuroni) ha avviato la formazione di trimeri di SOD1 e aumentato la propensione all’aggregazione del mutante G85R. Questi dati mostrano la formazione cinetica di sottoinsiemi SOD1 aberranti implicati in ALS1 e indicano che il substrato superossido può iniziare la sua polimerizzazione delle SOD mutate.

Secondo i ricercatori, la promozione della formazione di fibrille nel cervello potrebbe essere un potenziale trattamento per la SLA da mutazioni nel gene SOD1. Ma i vantaggi potrebbero non essere limitati alla SLA; un certo numero di malattie neurodegenerative, tra cui il morbo di Parkinson e l’Alzheimer, sono guidate da aggregati di tipo fibrillare. I ricercatori ora intendono scoprire di più su come le proteine ​​mutanti SOD1 producono trimeri e identificare i farmaci che possono bloccare la loro formazione. I primi passi sono stati fatti lo scorso Aprile, con l’identificazione di due composti naturali, baicaleina e quercitina che impediscono l’allungamento delle fibrille tossiche da mutante SOD1 A4V. Il risultato è entusiasmante perché si tratta di polifenoli, molecole naturali presenti abbondantemente nel regno vegetale ed anche in molti alimenti consumati a tavola.

È una speranza maggiore per gli affetti da questa malattia neurologica i cui pochissimi presidi farmacologici a disposizione non sono riusciti sinora ad allungare la sopravvivenza.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Tokuda E et al. Biochim Biophys Acta 2018 Feb; 1864:2119.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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