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Coronavirus: si scopre come innesca la tempesta di citochine e come entra nel sistema nervoso

Una sindrome da tempesta di citochine si verifica quando emergono diverse condizioni mediche e il sistema immunitario produce troppi segnali infiammatori. Questa sindrome può portare a insufficienza d’organo e morte. Le citochine sono piccole glicoproteine ​​prodotte da molti tipi di cellule del corpo. Quando queste molecole vengono rilasciate, possono controllare la proliferazione cellulare, l’attività endocrina, le risposte immunitarie e infiammatorie. Quando c’è un’infezione, varie citochine infiammatorie vengono prodotte a una velocità molto più elevata. Queste molecole reclutano anche altre cellule immunitarie nel sito della lesione, causando potenzialmente danni agli organi. Recentemente, la tempesta di citochine ha ricevuto maggiore attenzione a causa della pandemia COVID-19. Sebbene esperti di salute e medici imparino di più ogni giorno, la tempesta di citochine sembra essere una parte del motivo per cui le persone sviluppano sintomi potenzialmente letali da COVID-19. I pazienti infettati dal SARS-CoV-2, il virus che causa il COVID-19, possono sviluppare sintomi da lievi a gravi. In alcuni pazienti, l’infezione provoca una tempesta di citochine derivante da una risposta infiammatoria intensificata.

Ora, un team di ricercatori dell’Università della Florida riferisce che la viroporina SARS-CoV-2 innesca l’inflammasoma NLRP3, responsabile della patologia infiammatoria nei pazienti COVID-19 gravi. I ricercatori hanno valutato l’influenza del SARS-CoV-2 ORF3a, che si pensa sia una proteina con attività del canale ionico (viroporina) che attiva l’inflammasoma NLRP3. ORF3a svolge anche un ruolo nella replicazione del virus e nello sviluppo della malattia. Le viroporine sono un gruppo di proteine ​​che partecipano a molte funzioni virali, come la promozione del rilascio di particelle virali dalle cellule. Queste proteine ​​influenzano anche le funzioni cellulari, compresa la permeabilità della membrana, il traffico di glicoproteine ​​e il sistema delle vescicole cellulari. Sebbene non siano essenziali per la replicazione del virus, alcune di queste piccole proteine ​​possono generare pori che facilitano il trasporto di ioni attraverso le membrane cellulari. Di conseguenza, assicurano il rilascio di virus in grado di attivare gli inflammasomi, che si aggregano e rispondono agli organismi invasori come componenti del sistema immunitario innato agendo da prima linea di difesa contro l’invasione di agenti patogeni e infezioni.

Il team ha studiato l’influenza di ORF3a sul macchinario infiammatorio. Hanno anche definito i residui amminoacidici chiave su ORF3a necessari per attivare la risposta infiammatoria. Il team ha scoperto che la proteina SARS-CoV-2 ORF3a innesca e attiva l’inflammasoma attraverso l’efflusso di ioni di potassio e la proteina NEK7. Hanno anche scoperto che sebbene la proteina del coronavirus ORF3a si sia separata dai suoi omologhi in altri coronavirus, alcuni dei nuovi residui divergenti sono cruciali per l’attivazione dell’inflammasoma. La prima citochina sintetizzata dopo l’attivazione dell’inflammasoma è la IL-1beta. A cascata questa permette la sintesi di altre citochine che daranno origine alla vera e propria “tempesta”. Ma non è tutto, la proteina S spike può danneggiare la barriera esistente tra cervello e periferia, chiamata barriera emato-encefalica (BEE). Sebbene non ci siano ancora prove che il virus invada il cervello, un nuovo lavoro degli scienziati della Lewis Katz School of Medicine della Temple University mostra che le proteine ​​spike SARS-CoV-2 promuovono risposte infiammatorie sulle cellule endoteliali che formano la BEE.

Lo studio è il primo a dimostrare che le proteine ​​spike SARS-CoV-2 possono far sì che questa barriera diventi “permeabile”, interrompendo potenzialmente le delicate reti neurali all’interno del cervello. La proteina S spike agisce legandosi al recettore ACE2 presente su molti tessuti, fra cui quello polmonare. Non è chiaro, tuttavia, se l’ACE2 sia presente anche nel sistema vascolare cerebrale o se la sua espressione cambi in condizioni di salute che peggiorano COVID-19, come l’ipertensione. Per scoprirlo, il team ha iniziato esaminando il tessuto cerebrale umano post-mortem per l’espressione vascolare di ACE2, utilizzando tessuti di individui senza condizioni di salute sottostanti e di individui in cui erano state stabilite ipertensione e demenza. Le analisi hanno mostrato che ACE2 è infatti espresso attraverso i vasi sanguigni nella corteccia frontale del cervello ed è significativamente aumentato nel sistema vascolare cerebrale delle persone con una storia di ipertensione o demenza. I ricercatori hanno quindi studiato gli effetti della proteina spike SARS-CoV-2 sulle cellule endoteliali del cervello in modelli di colture cellulari.

L’introduzione della proteina spike, in particolare la porzione denominata subunità 1, ha prodotto cambiamenti sostanziali nella funzione di barriera endoteliale, che hanno portato a una diminuzione della sua integrità. I ricercatori hanno anche scoperto le prove che la subunità 2 della proteina spike SARS-CoV-2 può avere un impatto diretto sulla funzione della barriera emato-encefalica. Gli esperimenti hanno mostrato che il legame della subunità proteica spike 1 aumenta la permeabilità della barriera nei costrutti in vitro simili a vasi ingegnerizzati. I ricercatori ritengono che l’implicazione che la SARS-CoV-2, o le sue proteine spike circolanti nel flusso sanguigno, possa causare la destabilizzazione della barriera emato-encefalica nelle regioni chiave del cervello. La funzione alterata di questa barriera, che normalmente tiene gli agenti nocivi fuori dal cervello, aumenta notevolmente la possibilità di neuro-invasione da parte di questo patogeno, offrendo una spiegazione per le manifestazioni neurologiche (es. confusione o scarsa concentrazione) sperimentate dai pazienti COVID-19.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Xu H, Chitre S, Akinyemi I et al. bioRxiv 2020 Oct 30.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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