Home RICERCA & SALUTE Leucemia e trapianti: il successo contro il rigetto viene dal metabolismo

Leucemia e trapianti: il successo contro il rigetto viene dal metabolismo

I ricercatori dell’Hollings Cancer Center hanno identificato che il blocco di un percorso energetico alternativo per le cellule T dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche aiuta a ridurre la malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD) in un modello animale di leucemia. Xue-Zhong Yu, MD, che è anche direttore associato di Basic Science a Hollings, e collaboratori della Indiana University School of Medicine hanno scoperto che le cellule T donatrici devono avere l’enzima chiave lipasi dell’acido lisosomiale per indurre la GVHD. Il suo laboratorio si concentra sulla comprensione dell’equilibrio biologico tra GVHD e l’effetto del trapianto contro la leucemia. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche viene utilizzato come opzione di trattamento per alcuni pazienti affetti da leucemia. Le cellule T negli innesti di cellule staminali di un donatore vengono somministrate a un paziente leucemico per uccidere il cancro e riavviare il sistema immunitario del paziente. La GVHD è una grande sfida clinica perché i linfociti T donatori dal midollo osseo possono attaccare gli organi del paziente. Ovunque dal 30% al 70% dei pazienti sviluppa GVHD acuta dopo il trapianto di midollo osseo allogenico e il 15% muore.

Ogni cellula del nostro corpo ha il proprio processo metabolico. Le cellule convertono il cibo che viene mangiato in energia per svolgere le funzioni previste. Tuttavia, il metabolismo cellulare è spesso alterato in varie malattie. Yu ricerca il metabolismo delle cellule T al fine di comprendere l’equilibrio tra le risposte del trapianto contro l’ospite e del trapianto contro la leucemia. Questa ricerca si è concentrata sul metabolismo dei lipidi o dei grassi. Le cellule T hanno processi metabolici speciali: a volte si moltiplicano così rapidamente che hanno bisogno di una fonte extra di energia dagli acidi grassi liberi. La lipasi acida lisosomiale è un enzima che rompe i lipidi di grandi dimensioni in singoli elementi costitutivi di acidi grassi liberi. Se manca quell’enzima, non ci sono abbastanza acidi grassi liberi per la produzione di energia. Questo cambia il metabolismo delle cellule T, che a sua volta cambia la loro funzione. Clinicamente, immunosoppressori ad ampio spettro (steroidi e rapamicina) sono ancora utilizzati come prima linea di cura nei pazienti con GVHD grave.

Tuttavia, Yu e collaboratori hanno ipotizzato che il cambiamento del metabolismo delle cellule T potrebbe ridurre la GVHD dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche. L’intestino è l’organo principale colpito dalla GVHD. Poiché l’intestino ha meno ossigeno, i linfociti T fanno affidamento sugli acidi grassi liberi e devono utilizzare la lipasi acida lisosomiale. Pertanto gli scienziati hanno pensato che se avessero potuto rimuovere o bloccare l’attività di ciò, avrebbero potuto ridurre la GVHD nell’intestino. Hanno quindi utilizzato un modello murino carente di lipasi acida lisosomiale. Le cellule T prive di lipasi acida lisosomiale sono state somministrate a topi con leucemia. Come controllo, le cellule T con lipasi acida lisosomiale di topi normali sono state somministrate a un altro gruppo di topi leucemici. Sorprendentemente, i topi che hanno ricevuto le cellule T senza lipasi acida non hanno avuto una grave GVHD. Inoltre, le cellule T del midollo osseo carente di lipasi acida lisosomiale del donatore, uccidevano ancora le cellule leucemiche.

Per aumentare il potenziale traslazionale clinico del lavoro è stato testato anche l’orlistat, l’inibitore della lipasi acida lisosomiale approvato clinicamente. I topi con leucemia sono stati trattati con orlistat a giorni alterni dopo aver ricevuto midollo osseo da donatori di topi normali. Simile al primo esperimento con il midollo osseo carente di lipasi dell’acido lisosomiale, il blocco dell’attività della lipasi acida lisosomiale con orlistat ha ridotto notevolmente la GVHD mentre è stato preservato l’effetto del trapianto contro la leucemia. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che l’inibizione dell’enzima lipasi dell’acido lisosomiale con orlistat ha ridotto il numero di cellule T patogene e aumentato il numero di cellule T regolatorie. I linfociti T patogeni sono quelli che causano la GVHD. I linfociti T regolatori sono uno dei “meccanismi di frenata” del sistema immunitario. Aiutano a ridurre l’attività dei linfociti T patogeni e prevengono i danni da GVHD. Pertanto, il blocco dell’attività della lipasi acida lisosomiale con orlistat ha impedito preferenzialmente ai linfociti T donatori di danneggiare l’intestino,

Ha permesso ai linfociti T di funzionare durante la circolazione e di uccidere le cellule leucemiche. Il piano futuro dei ricercatori è quello di esaminare più in profondità i meccanismi biologici. Ad esempio, non è chiaro come la perdita o l’inibizione della lipasi acida lisosomiale influenzi gli altri metaboliti nelle cellule T. Comunque la cosa positiva è che se venissero usati inibitori che hanno già un profilo farmacologico sicuro o farmaci già approvati in campo clinico, questo accelererà moltissimo i tempi di “dedica” di questi farmaci al problema.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Nguyen HD et al. Cell Reports 2020 Oct 27; 33(4):108316.

Tabe Y, Konopleva M, Andreeff M. Front Oncol. 2020; 10:155. 

McCaw L, Shi Y et al. EBioMedicine. 2017 Feb; 15:24-35. 

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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