Come detto nell’articolo precedente, la malattia di Chagas dispone di pochissime opzioni terapeutiche. Per questo, recentemente, il riposizionamento del farmaco guidato dal computer ha portato alla scoperta degli effetti tripanocidi della clofazimina e della benidipina. Questi composti hanno mostrato effetti inibitori sulla cruzipaina, la principale proteasi cisteina di T. cruzi, in diversi stadi del parassita e in un modello murino di malattia di Chagas acuta. In un modello murino di malattia di Chagas cronica, benidipina e clofazimina sono state in grado di ridurre il carico parassitario nei muscoli cardiaci e scheletrici di topi infettati cronicamente, rispetto ai topi non trattati, nonché di diminuire il processo infiammatorio in questi tessuti. Dovrebbero essere effettuati ulteriori studi per studiare il sinergismo con benznidazolo e nifurtimox in vista di terapie combinate. Il punto interessante è che la clofazimina è un vecchio farmaco antiparassitario sviluppato negli anni ’50, di cui si conosce praticamente tutta la farmacologia ed è clinicamente in uso.
Uno studio del 2017 ha scoperto che il T cruzi, come la Leishmania o parassita della leishmaniosi, è dipendente dalle poliammine e dagli aminoacidi per nutrirsi e replicarsi. Questo fenomeno veniva interferito dal retinolo acetato, un derivato della vitamina A usato in vare applicazioni cliniche. Sospettando un’azione analoga sul tripanosoma, un team argentino ha visto che il derivato efficace su questo parassita era la isotretinoina, che viene comunemente usata per l’acne. Il farmaco blocca dei trasportatori di membrana per nutrienti del parassita e ne induce prima il restringimento e poi la morte per apoptosi, una modalità del tutto simile alle cellule animali. La isotretinoina, dunque, è un promettente farmaco tripanocida poiché è un inibitore multi-target dei trasportatori di metaboliti essenziali, oltre ad essere un farmaco approvato ed ampiamente utilizzato nell’uomo, che potrebbe significativamente ridurre i tempi per la sua possibile applicazione.
È stato nel 2018 che lo stesso team argentino ha scoperto che un altro inibitore potenziale del Tripanosmoma cruzi è presente tra farmaci clinicamente approvati, la cisapride. Questo farmaco, che è un procinetico usato nei disturbi funzionali digestivi, si utilizza per trattare i sintomi del reflusso gastrico in quanto promuove la liberazione di acetilcolina dello stomaco, facilitando lo svuotamento verso la digestione. Il team ha provato che la cisapride è in inibitore selettivo del trasportatore TcPAT12, necessario al parassita per captare le poliammine per la sua crescita. Un team brasiliano indipendente, invece, ha provato che la atorvastatina da sola è già efficace nell’uccidere le forme circolanti del parassita (tripomastigoti) ma non quelle nascoste dentro le cellule. Il farmaco, notissimo per il suo uso contro il colesterolo alto, è anche sinergico con il benznidazolo e potrebbe essere usato in tutta sicurezza dato che la sua farmacologia è ben conosciuta.
E chi si aspettava che pure dei comuni antibiotici usati esclusivamente contro i batteri potessero agire pure sul tripanosoma? Questo parassita ha una membrana cellulare composta in modo simile alle cellule dei mammiferi, priva di peptido-glicano (come i batteri Gram-positivi) o di lipo-polisaccaride (nei batteri Gram-negativi). E allora come fanno antibiotici della classe delle cefalosporine come flucloxacillina, piperacillina (il principio attivo del Tazocin) e cefoperazone ad essere efficaci contro la replicazione del parassita, anche meglio del benznidazolo, il farmaco anti-chagas primario? Questi tre antibiotici sono risultati inibitori della cruzipaina e del 50% più efficaci di nifurtimox e benznidazolo, in uno screening computerizzato intrapreso per riposizionare farmaci approvati e dedicarli alla malattia di Chagas. Non ci sono ancora studi clinici, ma visto l’ampio uso clinico corrente di queste molecole, non passerà molto tempo perché se ne testino gli effetti.
Un ultimo studio interessante dello scorso agosto ha indagato gli effetti dell’ivermectina. Questo è un robusto farmaco antiparassitario con un’eccellente tolleranza e profilo di sicurezza. Storicamente è stato il farmaco di scelta per i programmi di eliminazione globale di oncocercosi e filariosi linfatica. La molecola è un insetticida orale ed è un trattamento standard contro elminti intestinali ed ectoparassiti. Gli esperti sono intenzionati a riposizionarlo contro la malattia di Chagas poiché l’attuale crisi umanitaria in Venezuela è una minaccia per la salute pubblica regionale che richiede un’azione immediata. In questo paese, inoltre, la leishmaniosi e il corrente COVID-19 stanno flagellando il paese. Il riutilizzo di questo farmaco multiuso rappresenterebbe un approccio terapeutico tempestivo, per aiutare a mitigare l’enorme fardello delle malattie tropicali dimenticate a livello nazionale. Non solo teoria accademica, dunque, ma reali necessità pratiche.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Araujo-Lima CF et al. Antimicrob Agents Chemother 2018; 62(9).
Reigada C et al. PLoS Negl Trop Dis. 2017 Mar; 11(3):e0005472.
Sbaraglini ML et al. Int J Antimicrob Agents 2016 Jul; 48(1):91-95.
Dott. Gianfrancesco Cormaci
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