La metformina è l’opzione di trattamento principale per il diabete di tipo 2, ma ci sono grandi variazioni nel modo in cui gli individui rispondono a questo farmaco. In alcune persone abbassa la glicemia (zucchero) e ritarda il decorso della malattia, mentre in altre i suoi effetti sono meno favorevoli. L’azione della metformina, il classico farmaco usato per trattare il diabete stabilizzando lo zucchero nel sangue, può essere bloccata da una molecola dei batteri nel nostro intestino, mostra uno studio dell’Università di Göteborg. Un articolo pubblicato sulla rivista Cell Metabolism ora chiarisce un fattore sottostante che spiega perché l’azione della metformina può essere bloccata. Questo blocco è preceduto da processi nel microbiota intestinale, in cui viene prodotta la molecola imidazolo propionato (IZP). Il cambiamento nel microbiota intestinale associato al diabete di tipo 2 è stato dimostrato in precedenti ricerche sotto la guida di Fredrik Bäckhed, Professore di Medicina Molecolare presso l’Accademia Sahlgrenska, Università di Gothenburg.

Il suo gruppo ha anche dimostrato che il microbiota intestinale alterato determina un cambiamento nel metabolismo dell’amminoacido istidina. Questo, a sua volta, porta ad un aumento della produzione di imidazolo propionato, una molecola che inibisce gli effetti dell’insulina nell’abbassare il glucosio nel sangue. Il presente studio mostra che, oltre a bloccare gli effetti dell’insulina, l’imidazol propionato riduce anche l’efficacia della metformina nell’abbassare il glucosio nel sangue. Nei pazienti con diabete di tipo 2, livelli elevati di IZP si sono dimostrati associati a una ridotta azione della metformina e viceversa. Lo studio mostra anche che IZP altera l’effetto ipoglicemizzante della metformina nei topi. Il modo in cui esso ostacola l’efficacia della metformina nella regolazione della glicemia è stato studiato a fondo attraverso la biochimica applicata e la biologia molecolare. La ricerca dimostra chiaramente che IZP non solo inibisce gli effetti dell’insulina, ma può anche ridurre l’azione terapeutica della metformina.

Poiché l’imidazolo propionato è stato anche collegato all’infiammazione nell’intestino e la metformina ha diversi effetti collaterali sotto forma di problemi intestinali, è concepibile che l’imidazolo propionato blocchi l’effetto del trattamento e contribuisca agli effetti collaterali della metformina. Gli scienziati hanno scoperto che l’imidazolo propionato interagisce con AMPK, la stessa molecola della metformina. Ma invece di attivare l’AMPK, l’imidazolo propionato inibisce l’attivazione dell’AMPK indotta dalla metformina. In altre parole, IZP agisce come antagonista dell’interazione tra metformina e il suo bersaglio. Bloccando un’altra proteina, p38gamma, necessaria per consentire all’imidazolo propionato di bloccare l’AMPK (proteina chinasi attivata da AMP), i ricercatori sono stati in grado di inibire gli effetti dell’imidazolo propionato. La protein chinasi p38gamma viene attivata sotto stress, questo significa che IZP si induce una sorta di stress cellulare, sebbene diverso da quello indotto dalla metformina che mima il digiuno.

Il pirfenidone è stato utilizzato per bloccare p38gamma; sebbene questo farmaco sia molto piccolo e sia clinicamente utilizzato contro la fibrosi polmonare idiopatica (IFP), è stato recentemente dimostrato che inibisce questa proteina chinasi. Ora il trattamento con pirfenidone non ha abbassato i livelli di glucosio nel sangue a digiuno quando somministrato da solo, ma ha bloccato l’aumento dei livelli di glucosio indotto dall’imidazolo propionato in presenza di metformina. Questi risultati suggeriscono che il pirfenidone può bloccare efficacemente l’azione inibitoria dell’imidazolo propionato sulla metformina a livello cellulare e in vivo. Gli scienziati ipotizzano che la metformina da sola possa modificare la composizione del microbiota; anzi, avevano precedentemente dimostrato che il trattamento con metformina aumentava l’abbondanza di Streptococcus parasanguinis, un batterio con il potenziale di produrre IZP. Pertanto, sarà importante chiarire in uno studio di coorte longitudinale che includa diversi gruppi di età se la metformina aumenta l’abbondanza di batteri produttori di imidazol propionato.

• A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Koh A et al. Cell Metabolism 2020; 32(4):643-653

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