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Encefalite giapponese (infezione da JEV)

Cenni epidemiologici

L’encefalite giapponese (JE) è una grave manifestazione di infiammazione nel sistema nervoso centrale (SNC). JE è causata dal virus JE trasmesso dalle zanzare (JEV). Attualmente la JE è prevalente soprattutto in 24 paesi del Sud-est asiatico e del Pacifico occidentale; ogni anno vengono segnalati circa 68.000 casi clinici e il tasso di mortalità dei casi è compreso tra il 25 e il 30%. Le regioni tropicali sono state dichiarate endemiche, mentre le regioni con clima subtropicale e temperato hanno registrato eventi epidemici. Recentemente, un primo caso umano autoctono al di fuori dell’Australasia è stato segnalato in Angola, Africa, ed è stata rilevata la JEV anche in Italia. Circa il 30-50% dei sopravvissuti all’IE ha conseguenze neurologiche permanenti, che impongono un pesante fardello alla salute pubblica e alla società. L’incidenza annuale dei casi di JE varia in base al gruppo di età, con i bambini (<15 anni) che sono i più colpiti e con maggiori probabilità di soffrire di sequele neurologiche permanenti rispetto agli adulti.

Trasmissione del virus

JEV segue un ciclo enzootico per la trasmissione, fatto circolare da zanzare Culex (Culex tritaeniorhyncus e Culex vishnui) e vertebrati. I vertebrati come maiali e cavalli agiscono come un ospite amplificatore, sviluppando titoli elevati del virus in caso di infezione, mentre l’essere umano è l’ospite senza uscita. La trasmissione intra-nasale non vettoriale come via alternativa di trasmissione di JEV è evidente nei suini e nei topi solo in condizioni sperimentali, ma richiede ancora la verifica in condizioni di campo. L’analisi genetica molecolare del genoma JEV ha rivelato cinque cluster distinti (G1-G5) e ogni cluster ha un modello di distribuzione distinto. Tuttavia, negli ultimi anni, studi epidemiologici hanno indicato un marcato cambiamento nella distribuzione dei diversi genotipi JEV nelle aree endemiche. JEV G1 ha gradualmente sostituito G3, il genotipo dominante nelle aree epidemiche in Asia. D’altra parte, il G3 si è diffuso dall’Asia all’Europa e recentemente in Africa. Anche JEV G2 e G5, che sono stati segnalati in Malesia, hanno mostrato anche una significativa distribuzione geografica.

Gli esseri umani sono ospiti finali, poiché manca la viremia da JEV altamente produttiva. Pertanto, la trasmissione da uomo ad altri tramite le zanzare è improbabile. Tuttavia, sono stati registrati casi di trasmissione attraverso trasfusioni di sangue. Inoltre, negli esseri umani è stata descritta anche la secrezione di JEV da parte del tessuto mucoso della gola. Tuttavia, rimane una questione aperta, se la produzione di JEV mucosa possa essere una fonte di trasmissione di JEV priva di vettori tra esseri umani. Non è inoltre noto se materiale infettivo JEV sia prodotto e secreto negli organi riproduttivi, come implicato per DENV, se vi fosse un rischio di malattia a trasmissione sessuale nell’infezione da JEV, simile all’infezione da Zika, o se JEV attraversa la placenta negli esseri umani, sebbene sia stato dimostrato che JEV infetta le cellule amniotiche.

L’aumento dei viaggi dovuto al commercio e al turismo in tutto il mondo, insieme al cambiamento climatico, ha avuto un enorme impatto sull’espansione dell’incidenza di JEV in una parte diversa del mondo. Pertanto, la mutevole distribuzione geografica dei genotipi di JEV e le complicazioni derivanti dall’infezione da JEV non sono solo questioni di interesse per la comunità scientifica, ma pongono anche problemi di salute pubblica.

Struttura del Virus

JEV ha un genoma di RNA a senso positivo a filamento singolo con un capside avvolto. Il genoma codifica per un precursore della poliproteina, che viene scisso dalle proteasi dell’ospite e virali in 10 diverse proteine ​​funzionalmente attive: strutturali e non strutturali (NS). Le proteine ​​strutturali includono il precursore di M (prM) (non glicosilata), la proteina dell’involucro glicosilato (E) e la proteina C del capside, mentre le proteine ​​NS includono NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B e NS5. Le proteine ​​strutturali sono necessarie per l’ingresso del virus e la formazione del virione, mentre le proteine ​​NS sono necessarie per l’invasione dell’ospite e la replicazione virale.

Tra le proteine ​​NS, NS1 svolge un ruolo nella replicazione virale. Lo studio strutturale del dominio C-terminale di NS1 ha rivelato un’ampia flessibilità del loop all’esterno della proteina, che può consentire interazioni con più proteine ​​dell’ospite, governando così le interazioni ospite-patogeno. I domini transmembrana di NS2B supportano sia la replicazione virale che la formazione di particelle. Sono stati identificati diversi fattori ospite che interagiscono con le proteine ​​virali e supportano anche la replicazione virale. Oltre all’attività della RNA polimerasi (RdRp) dipendente dall’RNA, JEV NS5 interagisce con la proteina trifunzionale mitocondriale (MTP) e altera il metabolismo degli acidi grassi a catena lunga (LCFA). L’alterata biosintesi di LCFA può innescare il rilascio di citochine infiammatorie e contribuire alla patogenesi virale.

Evasione immunitaria

In seguito all’ingresso del virus attraverso una puntura di zanzara, la JEV si replica nella pelle e nei linfonodi locali, portando a una viremia bassa transitoria negli esseri umani. Durante il periodo di incubazione, JEV si replica principalmente nei monociti / macrofagi e nelle cellule dendritiche (DC). Le cellule infette poi trasmigrano dalla periferia al sistema nervoso centrale, provocando un’infiammazione nel cervello. La JEV deve sfuggire alla sorveglianza immunitaria alla periferia fino a quando non si verificano le necessarie alterazioni alla barriera ematoencefalica (BEE).

Diversi meccanismi di fuga, inclusa l’interferenza della presentazione del peptide antigenico virale attraverso il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) e l’interferenza nella via dell’interferone, erano stati segnalati in precedenza. Uno studio recente ha suggerito un miglioramento nelle popolazioni di cellule soppressorie di derivazione midollare (MDSC) durante l’infezione da JEV. Queste cellule inibiscono la risposta immunitaria mediata dalle cellule T helper follicolari durante l’infezione, compromettendo successivamente l’immunità umorale, il che facilita la progressione della malattia.

Neuropatogenesi: meccanismi

Negli ultimi anni sono stati compiuti notevoli progressi nella comprensione dei componenti cellulari necessari per l’ingresso di JEV. Oltre al sistema nervoso centrale, il virus è stato isolato da diversi organi di topi (fegato e milza), indicando che il JEV infetta anche i tessuti periferici. Pertanto, JEV probabilmente utilizza più proteine ​​cellulari e recettori della superficie cellulare per entrare nelle cellule. La struttura della proteina JEV E contiene una proteina tipo immunoglobulina dominio III, che è stato ipotizzato per interagire con le proteine ​​di legame del recettore. Sono state identificate diverse proteine ​​(ad esempio recettore della laminina, CD4, integrina α5β3 e DC-SIGN) che interagiscono con la proteina JEV E, svolgendo un ruolo vitale nell’ingresso di JEV.

Recentemente, una proteina cellulare, la GRP78, è stata identificata come recettore affine per la JEV nelle cellule di mammifero e svolge un duplice ruolo nell’ingresso e nella replicazione del virus. È stato ora riferito che il JEV utilizza specificamente il recettore della dopamina D2-fosfolipasi C per infettare le cellule neuronali dopaminergiche nell’uomo. TIM-1, una glicoproteina transmembrana dei linfociti T, può agire come cofattore d’ingresso e promuove in modo significativo l’infezione da JEV nelle cellule non neuronali. Un aspetto essenziale della patogenesi della JEV è il rapido decorso dell’infezione in seguito all’invasione virale nel sistema nervoso centrale, indicando che l’infezione JEV sviluppa una strategia per superare la barriera immunitaria innata iniziale.

Un’osservazione interessante ha descritto che JEV induce l’attivazione del percorso di decadimento IRE1-dipendente che degrada selettivamente gli RNA cellulari dell’ospite senza influenzare l’RNA virale, facilitando così la replicazione virale nelle cellule nervose. Il disturbo neurologico a lungo termine può svilupparsi a causa dell’incapacità delle cellule staminali / progenitrici neurali infettate da JEV di differenziarsi in neuroni maturi.

Manifestazioni cliniche

A volte, l’infezione da JEV del cervello progredisce parallelamente alla meningite asettica, che può influenzare l’afflusso di sangue al cervello. Di solito, l’encefalite è l’aspetto clinico più grave dell’infezione da JEV con una varietà di primi sintomi, comprese convulsioni, nonché deficit funzionali sensoriali e neuromuscolari acuti. L’infezione da JEV di microglia, astrociti e neuroni con corrispondente risposta cellulare e possibile apoptosi, così come la successiva risposta infiammatoria provoca la morte delle cellule neuronali. Inoltre, l’edema e il danno vascolare possono aumentare i danni ai tessuti e alle cellule. Se i centri visivi sono colpiti, la conseguenza può essere la cecità. Inoltre, i motoneuroni nel midollo spinale possono essere colpiti, con conseguente paralisi flaccida acuta corrispondente

Diagnostica medica

La diagnosi di laboratorio è essenziale per dimostrare l’infezione da JEV e differenziarla da altre infezioni da flavivirus, nonché da altre cause di encefalite virale e batterica. Sfortunatamente, gli esami di laboratorio vengono solitamente eseguiti più tardi nel corso dell’infezione, quando è stata diagnosticata l’encefalite e la causa deve essere identificata. In quella fase, è in corso una risposta immunitaria, e gli anticorpi IgM anti-JEV possono essere rilevati prima e gli anticorpi IgG più tardi nel corso della malattia nel siero del sangue o nel liquido cerebrospinale. A tale scopo, sono stati sviluppati vari test sierologici, inclusi test ELISA e di inibizione dell’emoagglutinazione (HAI).

Sfortunatamente, la specificità dei test sierologici è diminuita a causa della reattività crociata con i diversi flavivirus. Più recentemente, sono stati stabiliti test PCR quantitativi di trascrizione inversa tecnicamente altamente sensibili per la rilevazione dell’RNA virale genomico in campioni di sangue e liquido cerebrospinale, che differenziano tra genotipi JEV e altri flavivirus. Sfortunatamente, l’RNA genomico JEV spesso non è presente nel sangue e nel liquido cerebrospinale, diminuendo la sensibilità complessiva dei test PCR.

Opzioni terapeutiche

Nonostante i significativi progressi nella nostra comprensione della patogenesi della JE, lo sviluppo clinico di composti per il trattamento negli esseri umani è in ritardo. Sebbene siano disponibili numerosi composti che hanno attività anti-JEV, negli ultimi 10 anni sono stati condotti solo quattro studi clinici. La maggior parte dei composti che sono stati testati in precedenza per la JE in modelli murini sono stati somministrati al momento o subito dopo l’infezione da JEV (cioè, molto prima dello sviluppo dei sintomi). Anche in uno studio pubblicato di recente, AMG487, che inibisce il recettore CXCR3, è stato somministrato a topi 12 ore prima dell’infezione da JEV per via intraperitoneale e ha mostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza dei topi infettati da JEV.

Poiché il farmaco è stato somministrato prima dell’infezione da JEV, molto probabilmente il virus è stato eliminato dai siti periferici prima che raggiungesse il cervello. Inoltre, è stata testata anche la manipolazione delle risposte pro-infiammatorie da parte di farmaci specifici. La minociclina si è dimostrata efficace nei modelli murini e nei pazienti, in particolare quelli che sopravvivono nei primi giorni in ospedale dopo la comparsa dei sintomi. Etanercept, che blocca il recettore del fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα), somministrato nei giorni 3 e 5 dopo l’infezione potrebbe migliorare significativamente la sopravvivenza dei topi con infezione da JEV. Altri due composti che hanno mostrato recentemente speranze incoraggianti sono la eritrosina B, un colorante tissutale innocuo, e la nitazoxanide, un farmaco ancora in uso per le infezioni parassitarie.

L’opzione dei vaccini

Gli esseri umani di solito rispondono con una forte risposta immunitaria fisiologica a una prima infezione da JEV, inclusa l’immunità umorale e cellulare adattativa. Per una risposta immunitaria umorale protettiva, la generazione di anticorpi neutralizzanti contro la proteina dell’involucro (E) è essenziale, poiché la proteina E è responsabile del legame e del successivo ingresso nella cellula bersaglio. Gli anticorpi neutralizzanti contro la proteina JEV E possono quindi essere utilizzati con successo per l’immunizzazione passiva nel trattamento precoce dei pazienti con infezione da JEV, come indicato dagli esperimenti sugli animali. Ad oggi, sono stati identificati 5 genotipi con variazioni della proteina E nell’intervallo 1–5%, con corrispondenti variazioni negli epitopi e negli anticorpi risultanti. Tuttavia, l’infezione o la vaccinazione di solito porta alla generazione di anticorpi che reagiscono in modo crociato con tutti i genotipi JEV.

Pertanto, i vaccini sono stati sviluppati principalmente contro il genotipo III JEV con virus vivo attenuato o inattivato con formalina (ad es. IXARIO), che inducono un’immunità di lunga durata e sono ben tollerati dai bambini e dagli anziani. Da notare, l’infezione da JEV e la vaccinazione possono indurre anticorpi che sono cross-reattivi con altri flavivirus, compresa la dengue. Il vaccino inattivato derivato da cellule Vero IXIARO, diventato molto popolare per la vaccinazione dei viaggiatori, ha dimostrato di aumentare l’immunità preesistente dal vaccino JE-MB che è durato per un anno dopo. Questo regime ha anche dimostrato di fornire protezione incrociata contro più genotipi di JEV. La sieroprotezione da un richiamo con IXARIO è stata del 100% in quelli precedentemente vaccinati con JE-MB e del 93% in soggetti naïve. La coltura cellulare inattivata del vaccino contro l’encefalite giapponese ENCEVAC ha portato alla sieroprotezione del 100% dei destinatari di 2 dosi del vaccino.

Rischio e raccomandazioni per i viaggiatori

Il rischio di l’encefalite giapponese è molto basso per la maggior parte dei viaggiatori diretti in Asia specie per coloro che fanno visite di breve durata nelle aree urbane. Tuttavia il rischio varia secondo la stagione, la destinazione, la durata del viaggio e le attività svolte. La vaccinazione è raccomandata per i viaggiatori con un’esposizione prolungata all’aperto (campeggiatori, scalatori, lavoratori, ecc.) durante la stagione di trasmissione nei paesi o nelle aree a rischio specie quando viene praticata l’irrigazione dei terreni agricoli. Sebbene l’encefalite giapponese nei paesi o nelle aree a rischio sia principalmente una malattia dei bambini, può verificarsi nei viaggiatori di qualsiasi età. Tutti i viaggiatori che si recano in aree in cui l’encefalite giapponese è endemica dovrebbero adottare le misure necessarie per prevenire le punture di zanzara. Le misure di protezione individuali comprendono l’uso di repellenti, abiti con maniche lunghe, zampironi e vaporizzatori. I viaggiatori che pianificano di fermarsi per lungo tempo in aree in cui l’encefalite giapponese è endemica dovrebbero fare la vaccinazione.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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