L’osteoartrite (OA), una causa di disabilità ampiamente riconosciuta che influisce sulla qualità della vita dei pazienti e ha un impatto economico significativo attraverso i costi sanitari e la perdita di guadagni. L’OA è una malattia infiammatoria caratterizzata da una maggiore degradazione del tessuto cartilagineo nell’articolazione, a causa della sovrapproduzione di enzimi che degradano la matrice extracellulare (ECM). È il disturbo articolare più comune negli Stati Uniti ed è altamente diffuso in tutto il mondo. Tra gli adulti statunitensi di età pari o superiore a 60 anni la prevalenza di OA sintomatica del ginocchio è di circa il 10% negli uomini e il 13% nelle donne. I condrociti sono le uniche cellule residenti della cartilagine articolare; e lo stato stazionario del loro ambiente intracellulare è di grande importanza per mantenere la morfologia della cartilagine articolare, per mantenere la funzione articolare. In varie malattie reumatiche, i condrociti subiscono una serie di cambiamenti fisiopatologici che possono compromettere la funzione mitocondriale e la sintesi della matrice extracellulare per promuovere la progressione della malattia.
In un nuovo studio i ricercatori hanno identificato la istone deacetilasi 6 citoplasmatica localizzata (HDAC6) come un promettente obiettivo terapeutico per posticipare lo sviluppo e possibilmente trattare l’OA utilizzando l’inibitore chiamato Tubastatina A. L’istone deacetilasi 6 umana (HDAC6) è la principale deacetilasi responsabile della rimozione dei gruppi acetile da α-tubulina su lisina-40 (K40), che si trova a livello del lume nei microtubuli polimerizzati. Questa acetilazione della K40 è un segno distintivo dei microtubuli stabili di lunga durata e può influenzare la motilità degli spermatozoi, la fertilità, la segnalazione cellulare e la progressione del ciclo cellulare. Inoltre, l’acetilazione dei microtubuli può essere un passaggio regolatorio per il trasporto intracellulare mediato da chinesina / dineina e, di conseguenza, è stata implicata anche in una varietà di malattie neurodegenerative umane. I microtubuli sono responsabili della stabilità di ogni cellula vivente, conferendole la forma e la capacità di modificarla ed eventualmente spostarsi e migrare in altri siti corporei, previa opportuna stimolazione.
Come tutte le proteine cellulari, anche i microtubuli subiscono un ricambio cellulare e, come tutte le proteine, subiscono modificazioni come fosforilazione, acetilazione, ossido-riduzione e così via. L’acetilazione della tubulina sembra una modifica preferenziale per queste strutture e come ci sono enzimi che la promuovono e la invertono nel nucleo cellulare (HAT/HDAC1), lo stesso avviene nel citoplasma. La deacetilasi HDAC6 è una di questi enzimi che inverte il processo. I ricercatori hanno rilevato le variazioni nel livello di espressione di HDAC6 nel menisco mediale di ratti in un modello di OA in laboratorio (DMM). Hanno sezionato il tessuto cartilagineo del ginocchio di topi di due settimane per ottenere condrociti primari. HDAC6 è stato up-regolato dopo OA e ha raggiunto il picco a quattro settimane dopo il DMM. Pertanto, hanno geneticamente costruito condrociti primari che sovraesprimono. I loro risultati indicano che la sovraespressione di HDAC6 causa disfunzione mitocondriale e promuove la produzione di radicali liberi, portando alla degradazione della matrice extracellulare.
Tuttavia, la somministrazione dell’inibitore selettivo Tubastatina A ha invertito l’effetto della sovraespressione di HDAC6 in vitro, e ha ulteriormente posticipato la progressione dell’OA in vivo migliorando la degradazione della cartilagine, il microambiente cellulare e la funzione dell’articolazione. In via preliminare i ricercatori suggeriscono che la HDAC6 potrebbe essere un obiettivo per ritardare e gestire l’osteoartrosi con Tubastatina A o con inibitori mirati ed ancora più selettivi.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Zheng Y et al., Gao W. Amer J Pathology 2020 Sep 11.
Li L et al. Biomed Pharmacother. 2019 Oct; 118:109357.
Cheng C et al. Biomed Pharmacother. 2019 Jan; 109:2464.
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Ultimi post di Dott. Gianfrancesco Cormaci (vedi tutti)
- “Paying attention” to the ADHD/ASD silent side of the mind: focus on depression, anxiety and internalization issues - Gennaio 31, 2023
- Sulla strada innovativa per la lotta alla fibrosi polmonare: nuove start-up, nuovi enzimi, nuove molecole - Gennaio 31, 2023
- Eczema e prurito cronici: le opzioni medicinali, la gestione personale e le ultime novità di cura - Gennaio 30, 2023
- The complex prevalence of breast cancer: from specific genes for ethnias to those that dictate the contralateral disease - Gennaio 26, 2023
- Flash news: perchè alcuni prendono la mononucleosi ed altri invece mai? La scienza scopre il perchè - Gennaio 26, 2023
