HomeMALATTIETUMORICarcinoma renale: dalle origini alle opportunità innovative di terapia

Carcinoma renale: dalle origini alle opportunità innovative di terapia

Il Carcinoma del Rene

Il cancro del rene rappresenta in Europa il 3% di tutte le neoplasie che colpiscono l’adulto ed ogni anno in Italia colpiscono circa 4.000 persone. È opinione comune che le nuove diagnosi di malattia siano in progressivo aumento, e che il maggior numero di casi registrati va attribuito, in buona parte, al miglioramento delle tecniche diagnostiche, che consentono di identificare la malattia in fase precoce. Esistono vari istotipi (sottotipi) di neoplasie renali, ma quella di gran lunga più diffusa è il carcinoma a cellule renali chiare (CCRC). Questo tumore è il terzo tumore urologico più frequente dopo quello alla prostata e alla vescica e colpisce soprattutto le persone oltre i 60 anni d’età. È, inoltre, più frequente nei paesi industrializzati e negli uomini rispetto alle donne. Pur avendo una evoluzione spesso imprevedibile, e talvolta molto aggressiva, l’attuale capacità di ottenere diagnosi precoci fa sì che sempre più spesso possa essere curato.

Epidemiologia

I tumori del rene e delle vie urinarie rappresentano una proporzione variabile tra il 2 e il 5% (a seconda dell’età) di tutti i tumori e nel genere maschile ha una frequenza quasi doppia rispetto a quello femminile. Si stima che il rischio di sviluppare un tumore del rene sia pari a 1 su 40 negli uomini e a 1 su 90 nelle donne. La probabilità di sviluppare questa neoplasia cresce con l’aumentare dell’età e il picco massimo di insorgenza è intorno ai 60 anni.

Fattori di rischio

Nonostante siano stati effettuati svariati studi, non esiste oggi un ben chiaro fattore in grado di causare il cancro del rene nell’uomo. Quello che la ricerca è però riuscita ad ottenere sono una serie di comportamenti o di sostanze che possono aumentare la probabilità di sviluppare una neoplasia renale. Al primo posto tra questi comportamenti a rischio vi è l’abitudine al fumo di tabacco, infatti nei fumatori oltre ad essere elevata la possibilità di avere un tumore al polmone, si è visto che aumenta, anche il rischio di avere un carcinoma renale. Più recentemente si è dimostrato anche un ruolo dell’obesità come fattore di rischio, e ad essa si sono aggiunte l’ipertensione arteriosa, e la malattia cistica renale. Un ruolo meno chiaro, ma non sottovalutabile, hanno poi alcune sostanze industriali e occupazionali, come il piombo, il cadmio, il benzene, certi solventi clorurati e gli erbicidi.

Ci sono farmaci che aumentano il rischio di tumore renale: fra questi sicuramente la fenacetina o paracetamolo, il più comune antipiretico. Il fatto che esso venga ampiamente usato al posto dei FANS per trattare febbre e dolori di varia origine, non deve far credere che esso sia sprovvisto di effetti secondari (perché i FANS sono noti per dare problemi gastrointestinali, mentre il paracetamolo no). Dal metabolismo ossidativo del paracetamolo derivano intermedi reattivi (chinoni) che provocano stress ossidativo e possono ledere potenzialmente il materiale genetico.

Infine come in tutte le patologie tumorali, vi sono particolari condizioni genetiche che possono dare una più o meno forte predisposizione genetica all’evoluzione di un carcinoma renale costituendo la base della familiarità per il carcinoma renale. Tra le sindromi genetiche con un maggiore rischio di sviluppare tumori renali vi sono la sindrome di von Hippel-Lindau, la sclerosi tuberosa e la malattia policistica renale. La proteina mutata nella sindrome di von Hippel-Lindau (VHL) è un oncosoppressore che regola la tensione di ossigeno cellulare. Funge cioè da sensore delle concentrazioni di ossigeno disponibili derivate soprattutto dall’afflusso di sangue. Non a caso, il CCRC è un tumore molto ricco di vasi sanguigni ed infatti una delle terapie innovative attuali riguardano il colpire la vascolarizzazione con farmaci o anticorpi monoclonali.

Sintomatologia clinica

Il tumore renale può presentarsi con una sintomatologia estremamente varia e aspecifica, dato che gli ha fatto conquistare l’appellativo di “grande mimo”. Infatti vi può essere una prima modalità di presentazione che è definita classica, ma che è presente solo nel 10-15% dei casi, e che comprende ematuria (sangue nelle urine), dolore al fianco e presenza di una massa addominale palpabile. Il 25% dei pazienti invece presenta dei sintomi non urologici e anche abbastanza vaghi come la perdita di peso, perdita dell’appetito, debolezza, febbre, anemia, sudorazioni notturne. Infine un ulteriore 20% dei pazienti invece si presenta all’osservazione con dei sintomi che non hanno nulla a che vedere con il tumore renale, e che sono dovuti alla produzione, da parte delle cellule tumorali, di ormoni o sostanze analoghe:

  • Ipercalcemia
  • Ipertensione
  • Ginecomastia
  • Miastenia
  • Sindrome di Cushing

Queste manifestazioni sono definite sindromi paraneoplastiche.

Diagnostica clinica

La diffusione su larga scala della ecografia addominale, spesso eseguita per altre indicazioni, ha permesso un aumento delle diagnosi occasionali e precoci di neoplasie renali asintomatiche e frequentemente di piccole dimensioni. Inoltre anche nel caso in cui la sintomatologia faccia sospettare un tumore renale, se si effettua una ecografia addominale si può ottenere una valutazione diagnostica di tumore del rene. Allorché poi si renda necessario un approfondimento diagnostico, è indiscutibile l’eccellente ruolo svolto dalla TC che è importante anche durante la fase terapeutica e anche dopo la guarigione per il controllo a lungo termine.

Stadiazione clinica

Per descrivere il tumore del rene, la sua sede ed estensione, nonché il coinvolgimento di altre strutture o organi, si utilizza la classificazione internazionale basata sul sistema TNM o quella di Robson, modificata.

Esiste anche una classificazione per stadio di gravità:

  • stadio I: il tumore è limitato al rene con diametro massimo di 7 cm;
  • stadio II: il tumore è confinato al rene, ma con diametro > 7 cm;
  • stadio III: un tumore di qualsiasi dimensione che ha metastasi linfonodali o che infiltri il grasso perirenale o si estenda all’interno delle vene renali;
  • stadio IV: il cancro si è diffuso agli organi vicini (surrene), ha oltrepassato il grasso intorno all’organo oppure ha dato metastasi a distanza (ai polmoni, al cervello).

Le Terapie disponibili

Il classico approccio terapeutico con intento curativo è la Nefrectomia radicale, e cioè un intervento chirurgico con il quale viene asportato tutto il rene, il grasso perirenale e la ghiandola surrenale. Questo intervento nei casi in cui il tumore è confinato al rene è da solo in grado di curare la patologia, ma va effettuato anche quando la neoplasia ha già dato metastasi, quindi non sarà curativa, però aumenta la sopravvivenza dei pazienti metastatici. Questo intervento negli anni è stato migliorato, oggi infatti si utilizzano l’approccio laparoscopico e recentemente anche robotico rendendolo meno traumatico e favorendo la ripresa postoperatoria del paziente. In alcuni casi, quando il tumore non solo è confinato al rene, ma è anche di piccole dimensioni (non superiore a 5 cm) si può effettuare una Nefrectomia parziale, che non asporta tutto il rene, ma solo il tumore e una parte del tessuto renale che è immediatamente a contatto con esso consentendo al paziente di conservare la funzionalità renale residua.

Il carcinoma a cellule renali è generalmente resistente alla chemioterapia o alle radiazioni. Classicamente gli schemi di chemioterapia renale comprendono l’uso di 5-fluorouracile (Ftorafur), alcaloidi della Vinca (Vinblastine), capecitabina (Xeloda), steroidi come il medrossiprogesterone acetato (Farlutal) ed interferone alfa (Pegasys). Ma sono limitatamente efficaci perché di base le cellule CCRC esprimono alti livelli della proteina multi-resistenza (MDR1 o gp-180). Prima degli inibitori RTK, la malattia metastatica poteva essere trattata solo con l’interferone alfa (IFNα) o l’interleuchina-2. Tuttavia, questi agenti hanno dimostrato bassi tassi di efficacia (5-20%). Nei pazienti metastatici oggi la terapia, sta facendo degli enormi passi avanti, infatti poiché questo tumore è resistente ai chemioterapici classici, sono stati usati, negli anni, sempre nuovi farmaci, e si è passato dalla terapia immunologica con interferone alfa ed interleuchina-2, alla attualissima Targeted Therapy con inibitori cellulari selettivi che vanno a colpire specificamente le cellule tumorali renali; quelli che danno i risultati migliori oggi sono il Sunitinib ed il Sorafenib.

Da quindici anni sono disponibili gli inibitori delle proteina-chinasi coinvolte nella trasduzione del segnale di crescita per la proliferazione cellulare.

Il Sorafenib (Nexavar) è un inibitore di c-Raf a monte delle MAP-chinasi ed è stato originariamente sviluppato per trattare il melanoma. Ma si è dimostrato efficace anche in altre neoplasie. Può inibire anche la isoforma Raf-A che è espressa maggiormente a livello del tessuto renale, il che rappresenta un ulteriore vantaggio selettivo. Il farmaco può essere assunto per bocca, al dosaggio di 200mg x 2 ed al domicilio, senza troppi effetti collaterali. La cura farmacologica va protratta fino ad evidente miglioramento dei sintomi senza troppi effetti collaterali.

Il Sunitinib (Sutent): questo farmaco sembra essere il più utilizzato per il trattamento del cancro al rene. È un inibitore dei recettori tirosina chinasi tipo quello EGFR, ma la sua specificità è contro il recettore per il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) e il fattore vascolare angiogenetico (VEGF). La sua azione terapeutica viene potenziata quando associato a bevacizumab e all’interferone. In genere, la posologia raccomandata è 50 mg per bocca, una volta al giorno per 4-6 settimane.

Ci sono altri inibitori delle chinasi che possono essere alternativamente impiegati contro il carcinoma renale a cellule chiare, Uno di questi è Erlotinib (Tarceva): anche se impiegato soprattutto per la cura del tumore al pancreas e al polmone, il farmaco viene utilizzato in terapia anche per il tumore al rene, specie in uno stadio avanzato o metastatico. È uno degli inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) che è espresso in molti tumori (originariamente sviluppato contro il carcinoma mammario) e serve alla proliferazione delle cellule maligne.

Immunoterapia e Anticorpi monoclonali

La terapia immunologica per il carcinoma del rene può avvalersi dell’uso di citochine; infatti, originariamente la chemioterapia comprendeva l’intereluchina 2 (IL-2) e l’interferone alfa (usato tutt’oggi). Trent’anni fa sono state studiate opzioni di trasferire cellule immunitarie natural killer (NK) attivate con IL-2 dentro il tumore per ottenerne l’eliminazione mirata. I risultati sono stati altalenanti. Nel 2016 è stata approvata l’immunoterapia anti-chekpoint con l’anticorpo monoclonale nivolumab (Opdivo). Il farmaco inibisce il checkpoint PD-1 il quale inibisce la risposta linfocitaria contro le cellule tumorali. Bloccato il checkpoint inibitore, il sistema immunitario riesce a debellare le cellule tumorali in modo più veloce.

Il carcinoma renale è molto vascolarizzato e per questo una strategia a volte efficace può consistere nel bloccare l’angiogenesi, cioè la formazione di nuovi vasi sanguigni. Nei casi avanzati il farmaco più efficace è l’anticorpo monoclonale anti-VEGF o Bevacizumab (Avastin). Il fattore di crescita VEGF determina la crescita dei vasi sanguigni all’interno del tumore; questi vasi sanguigni forniscono al tumore sostanze nutritive e ossigeno. Una volta che bevacizumab si lega al VEGF, la crescita tumorale è impedita bloccando lo sviluppo dei vasi sanguigni che forniscono sostanze nutritive e ossigeno al tumore.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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