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Sindrome anti-fosfolipidi

Introduzione

La sindrome da antifosfolipidi (APS) è una malattia autoimmune sistemica caratterizzata dalla presenza di anticorpi antifosfolipidi (aPL) in pazienti con trombosi o complicanze della gravidanza. La trombosi colpisce sia il sistema vascolare arterioso che venoso. La morbilità della gravidanza comprende aborti precoci ricorrenti, morte fetale o parto prematuro a causa di (pre) eclampsia o insufficienza placentare. aPL sono misurati mediante lupus anticoagulante o anticorpi contro cardiolipina (aCL) o glicoproteina b2 I. Le pazienti che risultano positive a tutti e tre i test (triplo positivo) sono a più alto rischio di sviluppare (ri) trombosi o complicanze della gravidanza. Oltre a trombosi e morbilità della gravidanza, nelle pazienti con APS si osservano livedo reticularis, trombocitopenia, malattia della valvola cardiaca, nefropatia e disfunzione cognitiva. Un sottogruppo di pazienti con APS sviluppa una trombosi multiorgano pericolosa per la vita chiamata APS catastrofica (CAPS). La APS può manifestarsi come disturbo autonomo (APS primaria) o può presentarsi in pazienti con altre malattie autoimmuni, più frequentemente LES.

Epidemiologia

Alcuni studi indicano che l’incidenza della sindrome è di circa cinque nuovi casi ogni 100.000 persone all’anno, con una prevalenza di circa 40-50 casi ogni 100.000 persone. Gli anticorpi anticardiolipina a basso titolo possono essere osservati fino al 10% degli individui sani e la prevalenza di un test APLA positivo aumenta con l’età. Titoli elevati e positività persistente sono rari tra gli individui sani (meno dell’1%). I pazienti con LES sono ad alto rischio di avere un test APLA positivo, così come un esito clinico correlato all’APLA (trombosi o morbilità correlata alla gravidanza). Dal 50% al 70% dei pazienti con LES con APLA positivo progredisce verso l’APLS. La positività all’APLA è stata dimostrata anche fino al 20% dei pazienti con artrite reumatoide. Uno studio su 197 coppie con aborti abituali ha identificato il 20% di loro con APLA. Un altro studio ha identificato la presenza di APLA (anticorpi anti-lupus anticoagulante o anticardiolipina) nel 14% dei pazienti con tromboembolia venosa ricorrente.

Eziologia

La sindrome da antifosfolipidi può essere primaria quando non vi è evidenza di malattia autoimmune, oppure può essere secondaria a processi autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico (LES) nel 40% dei casi. Ma l’incidenza familiare di aPL è stata documentata sin dagli anni ’80 ei primi studi genetici sull’APS si sono concentrati sulla regione HLA; quindi, questa regione è stata la prima associazione genetica descritta in questo disturbo, così come nella maggior parte delle malattie autoimmuni-mediate. I fattori di rischio genetici aumentano il rischio di trombosi associata agli anticorpi antifosfolipidi, come le mutazioni del fattore della coagulazione.

È stato segnalato che gli alleli nulli HLA-DR7, DR4, DRw53, DQw7 e C4 sono associati all’APLS. Analogamente a quanto osservato nel LES, altri geni al di fuori della regione HLA, ma coinvolti nella risposta immunitaria, sembrano avere un ruolo nell’APS. Il fattore di trascrizione STAT4 è uno dei fattori genetici che si ritiene abbia un ruolo in molteplici malattie autoimmuni, come l’artrite reumatoide e il LES. Anche se il suo ruolo preciso nella fisiopatologia dell’APS rimane poco chiaro, i suoi polimorfismi sono stati trovati nei pazienti con APS e sembrano essere correlati con una maggiore sensibilità all’interferone-α.

Altri geni che potrebbero svolgere un ruolo nell’eziologia della APS includono geni coinvolti nella risposta infiammatoria, come il recettore Toll-like 4 (TLR4) e il recettore Toll-like 2 (TLR2); e nell’adesione piastrinica, come come subunità integrina alfa 2 (GP Ia) e subunità integrina beta 3 (GP IIIa) in pazienti che hanno subito eventi trombotici. Agenti infettivi come Borrelia burgdorferi, Treponema, HIV e Leptospira sono state implicate nell’induzione della formazione di anticorpi antifosfolipidi (APLA). Molti farmaci, tra cui clorpromazina, procainamide, chinidina e fenitoina, possono indurre la produzione di APLA. Possono anche essere normalmente presenti bassi livelli di APLA ma non considerabili importanti.

Fisiopatologia

Sebbene non tutti i pazienti con APLA sviluppino APLS, esiste una forte associazione tra la presenza di APLA e trombosi venosa, infarto miocardico e ictus ischemico. Il profilo anticorpale, incluso il tipo e il titolo e le comorbidità sottostanti, può determinare la probabilità di sviluppare LAP cliniche. La tripla positività con lupus anticoagulante positivo e titoli elevati di anticardiolipina e anticorpi anti-beta-2-glicoproteina I rappresenta un alto rischio per lo sviluppo di APLS. Al contrario, la positività isolata o intermittente o bassi titoli di anticorpi anticardiolipina o anti-beta-2-glicoproteina I rappresentano un basso rischio. Anche i pazienti con LES, fattori di rischio cardiovascolare coesistenti, storia di eventi trombotici ricorrenti nonostante la terapia anticoagulante e storia di trombosi arteriosa sono ad alto rischio di trombosi ricorrente.

Gli anticorpi antifosfolipidi sono considerati patogeni in quanto svolgono un ruolo importante nella trombosi e non sono solo un marker sierologico di APLS. Viene proposto un modello di trombosi “a due colpi” per spiegare la formazione di trombi nei pazienti con sindrome da antifosfolipidi. Una lesione del “primo colpo” all’endotelio deve avere un “secondo colpo” che potenzia la formazione di trombi. La beta-2 glicoproteina non si lega all’endotelio non stimolato in vivo. Uno dei postulati, quando le cause della lesione endoteliale non vengono identificate, è un disturbo dell’equilibrio redox nei letti vascolari che può innescare l’endotelio. I pazienti con sindrome da antifosfolipidi hanno livelli più bassi di beta-2 glicoproteina I non immunogenica.

L’annessina A2, un recettore della superficie delle cellule endoteliali, è sovraregolata con lo stress ossidativo. Il fumo può causare lesioni endoteliali e aumentare la suscettibilità pro-trombotica nei pazienti con lupus anticoagulante. I livelli di nitrito plasmatico sono diminuiti nei pazienti con APLS rispetto ai controlli sani. La ridotta espressione e attività dell’ossido nitrico endoteliale sintasi determina la generazione di perossinitrito e superossido. Modelli preclinici hanno mostrato come il dominio I degli autoanticorpi beta-2 glicoproteina I antagonizza l’attività dell’ossido nitrico sintasi endoteliale, con conseguente adesione dei monociti e inibizione del rilassamento arterioso.

Trombosi vascolare

L’APLS può causare trombosi arteriosa e / o venosa che coinvolge qualsiasi sistema d’organo. Gli eventi trombotici correlati all’APLS possono verificarsi senza precedente rischio di trombosi. Possono essere ricorrenti e possono coinvolgere vasi insoliti per trombosi da altre cause (come trombosi degli arti superiori, sindrome di Budd-Chiari e trombosi del seno sagittale). La trombosi venosa che coinvolge le vene profonde degli arti inferiori è il coinvolgimento venoso più comune e può portare a embolia polmonare con conseguente ipertensione polmonare. Qualsiasi altro sito può essere coinvolto nella trombosi venosa, inclusa la vena cava pelvica, renale, mesenterica, epatica, portale, ascellare, oculare, sagittale e inferiore.

La trombosi arteriosa può coinvolgere arterie di qualsiasi dimensione (dall’aorta ai piccoli capillari). La manifestazione arteriosa più comune di APLS è eventi ischemici transitori (TIA) o ictus ischemico e il verificarsi di TIA o ictus ischemico in pazienti giovani senza altri fattori di rischio per l’aterosclerosi deve sollevare il sospetto di APLS. Altri siti per la trombosi arteriosa possono includere arterie retiniche, brachiali, coronariche, mesenteriche e periferiche. L’insorgenza di trombosi arteriosa comporta uno scarso valore prognostico, dato l’elevato rischio di recidiva in questi casi.

Morbilità in gravidanza

La perdita della gravidanza in pazienti con APLS è comune, specialmente nel secondo o terzo trimestre. Sebbene i difetti genetici e cromosomici siano la causa più comune di perdita di gravidanza precoce (meno di 10 settimane di gestazione), possono verificarsi anche in pazienti con APLS. La tripla positività (lupus anticoagulante, anticardiolipina e anticorpi anti-beta-2-glicoproteina-I), precedente interruzione di gravidanza, storia di trombosi e LES sono fattori di rischio per esiti avversi correlati alla gravidanza e interruzioni di gravidanza nell’APLS. Oltre alle perdite di gravidanza, altre complicanze legate alla gravidanza nell’APLS includono pre-eclampsia, sofferenza fetale, parto prematuro, ritardo della crescita intrauterina, insufficienza placentare, distacco di placenta e sindrome HELLP (emolisi, enzimi epatici elevati, conta piastrinica bassa).

Interessamento cutaneo

Sono state segnalate diverse manifestazioni cutanee, sebbene tutte non siano specifiche per l’APLS. La livedo reticularis è la manifestazione cutanea più comune osservata nell’APLS. Tuttavia, può anche essere visto nella popolazione sana e in altri disturbi come il LES, altre malattie del tessuto connettivo, vasculiti, sepsi, emboli multipli del colesterolo e sindrome di Sneddon. Nell’APLS sono state riportate ulcerazioni cutanee, in particolare agli arti inferiori, che vanno da piccole ulcere a grandi ulcere simili a pioderma gangrenoso. Altre manifestazioni cutanee includono infarti delle unghie, cancrena digitale, tromboflebite superficiale e porpora necrotizzante.

Coinvolgimento valvolare

Il coinvolgimento della valvola cardiaca è molto comune nell’APLS, con alcuni studi che notano una prevalenza fino all’80%. Le valvole mitrale e aortica sono più comunemente coinvolte con ispessimento, noduli e vegetazioni evidenti all’ecocardiografia. Ciò può portare a rigurgito e / o stenosi.

Coinvolgimento ematologico

La trombocitopenia è stata osservata in più del 15% dei casi di APLS. Una grave trombocitopenia che porta all’emorragia è rara. Il test di Coombs positivo è spesso riscontrato nell’APLS, sebbene l’anemia emolitica sia rara.

Coinvolgimento neurologico

La complicanza neurologica più comune dell’APLS include TIA e ictus ischemico, che può essere ricorrente, portando a disfunzione cognitiva, convulsioni e demenza multi-infartuale. Può verificarsi cecità secondaria all’occlusione dell’arteria retinica o della vena. È stata segnalata sordità improvvisa secondaria a ipoacusia neurosensoriale.

Coinvolgimento polmonare

Il tromboembolismo dell’arteria polmonare da trombosi venosa profonda è comune e può portare a ipertensione polmonare. È stata segnalata emorragia polmonare diffusa derivante da capillarite polmonare.

Coinvolgimento renale

L’ipertensione, la proteinuria e l’insufficienza renale secondarie a microangiopatia trombotica sono la classica manifestazione renale dell’APLS, sebbene non sia specifica dell’APLS. Altre manifestazioni renali riportate includono trombosi dell’arteria renale che porta a ipertensione refrattaria, iperplasia intimale fibrosa con trombi organizzati con o senza ricanalizzazione e atrofia corticale focale.

Sindrome catastrofica da anti-fosfolipidi (CAPS)

La CAPS è una complicanza rara ma pericolosa per la vita dell’APLS, con meno dell’1% dei pazienti con APLS che sviluppa CAPS. La mortalità è molto alta (48%), specialmente nei pazienti con LES e in quelli con coinvolgimento cardiaco, polmonare, renale e splenico. È caratterizzata da trombosi in più organi per un breve periodo di tempo (pochi giorni). Le arterie di piccole e medie dimensioni sono quelle più frequentemente coinvolte. La presentazione clinica varia a seconda dell’organo coinvolto e può includere trombosi periferica (vena profonda, arteria femorale o arteria radiale), polmonare (sindrome da distress respiratorio acuto, embolia polmonare, emorragia polmonare), renale (microangiopatia trombotica, insufficienza renale), cutanea (livedo reticularis, ischemia digitale, cancrena, ulcerazioni cutanee), coinvolgimento cerebrale (ictus ischemico, encefalopatia), cardiaco (lesioni valvolari, infarto miocardico, insufficienza cardiaca), ematologico (trombocitopenia) e gastrointestinale (infarto intestinale).

I criteri preliminari per la classificazione delle CAPS sono stati pubblicati nel 2003. I quattro criteri sono:

  1. Coinvolgimento di tre o più organi / sistemi / tessuti
  2. Manifestazioni che si sviluppano simultaneamente o entro meno di una settimana
  3. Conferma istopatologica dell’occlusione di piccoli vasi in almeno un organo / tessuto
  4. Conferma di laboratorio della presenza di APLA

Le CAPS definite possono essere classificate in base alla presenza di tutti e quattro i criteri, mentre le CAPS probabili possono essere classificate se sono presenti 3 criteri e il quarto è soddisfatto in modo incompleto.

Esami di laboratorio

Oltre ai criteri clinici, la diagnosi di APLS richiede la presenza di lupus anticoagulante o titoli moderatamente alti di anticorpi IgG o IgM anticardiolipina o anti-beta-2-glicoproteina I. I criteri richiedono anche che un test APLA ripetuto sia positivo 12 settimane dopo il test positivo iniziale per escludere anticorpi clinicamente non importanti o transitori. Se tale durata è inferiore a 12 settimane o il divario tra due manifestazioni cliniche separate e test di laboratorio positivi è superiore a 5 anni, la diagnosi di APLS è discutibile.

Lupus Anticoagulant Test

Il test del lupus anticoagulante è il più forte predittore di eventi avversi correlati alla gravidanza. È più specifico ma meno sensibile degli anticorpi anticardiolipina nel predire la trombosi. Un test positivo per il lupus anticoagulante è stato osservato nel 20% dei pazienti con anticorpi anticardiolipina e gli anticorpi anticardiolipina sono stati osservati nell’80% dei pazienti con un test positivo per il lupus anticoagulante. Un test della sifilide falso positivo non soddisfa i criteri per una diagnosi di APLS, ma si dovrebbe sempre controllare l’APLA in pazienti con precedenti eventi trombotici o avversi correlati alla gravidanza. La presenza di un anticoagulante lupus indica la presenza di un inibitore della coagulazione delle reazioni di coagulazione dipendenti dai fosfolipidi. Non reagisce direttamente con i fattori della coagulazione e non è associato a complicanze emorragiche. Risultati falsi positivi e falsi negativi possono essere osservati in pazienti in trattamento con eparina o warfarin.

È un test in quattro fasi:

  1. Test di screening della coagulazione dipendente dai fosfolipidi prolungato (tempo di tromboplastina parziale attivata o tempo di veleno di vipera di Russell diluito)
  2. Incapacità di correggere il test di screening prolungato nonostante la miscelazione del plasma del paziente con plasma normale povero di piastrine. Ciò indica la presenza di un inibitore
  3. Correzione o miglioramento del test di screening prolungato dopo l’aggiunta di fosfolipidi in eccesso. Questo indica dipendenza da fosfolipidi
  4. Esclusione di altri inibitori.

Anticardiolipina e anticorpi anti-beta-2-glicoproteina I.

Gli anticorpi anti-cardiolipina e gli anticorpi anti-beta-2-glicoproteina I sono valutati mediante saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) e i saggi comuni includono test per gli isotipi IgG e IgM. Gli anticorpi IgG si correlano meglio con le manifestazioni cliniche rispetto a IgM o IgA. Titoli superiori a 40 unità GPL sono associati a eventi trombotici, mentre titoli inferiori hanno un’associazione meno provata con eventi trombotici.

Altri risultati di laboratorio

La trombocitopenia o l’anemia possono essere osservate frequentemente nelle APLS. L’insufficienza renale e la proteinuria possono indicare un coinvolgimento renale con microangiopatia trombotica. La velocità di sedimentazione degli eritrociti può essere elevata durante l’evento trombotico acuto. Tuttavia, i marker di infiammazione sono normalmente normali altrimenti. I pazienti con LES possono avere sierologie positive specifiche per LES, come ANA, anti-Ds-DNA, Anti-smith, ecc. Il complemento basso di solito non si osserva nell’APLS e, quando presente con coinvolgimento renale, indica nefrite da lupus. In particolare, ANA positivi e persino anti-Ds-DNA sono spesso osservati nelle APLS primarie senza LES associato, e la presenza di questi anticorpi da soli non implica una diagnosi di LES in pazienti senza alcuna caratteristica clinica di LES. Può anche essere importante testare un paziente con più eventi trombotici o interruzioni di gravidanza per altri stati ipercoagulabili (iperomocisteinemia, fattore V di Leiden e mutazioni della protrombina, carenza di proteina C, proteina S o antitrombina III) quando indicato.

Criteri di classificazione

I criteri di classificazione iniziali, noti come criteri di Sapporo, sono stati pubblicati nel 1999 e aggiornati nel 2006. I criteri di classificazione di Sapporo rivisti per l’APLS richiedono che siano soddisfatti almeno un criterio di laboratorio e un criterio clinico.

Criteri clinici

Uno dei seguenti risultati clinici deve essere confermato per diagnosticare la sindrome da anticorpi antifosfolipidi.

Trombosi vascolare

• Uno o più eventi di trombosi arteriosa, venosa o dei piccoli vasi di qualsiasi organo. La trombosi deve essere confermata oggettivamente con imaging appropriato o istopatologia. Per l’istopatologia, la trombosi deve essere presente senza una significativa infiammazione della parete del vaso.

Un episodio trombotico in passato può essere incluso come criterio purché sia ​​stato adeguatamente confermato con mezzi diagnostici appropriati e non vi fossero altre cause di trombosi. La trombosi venosa superficiale non deve essere inclusa come criterio.

Morbilità in gravidanza

• Una o più morti fetali inspiegabili di feto morfologicamente normale (morfologia fetale normale confermata dall’ecografia o dall’esame diretto) alla o oltre le 10 settimane di gestazione.

• Una o più nascite premature di neonati morfologicamente normali prima della 34a settimana di gestazione. La prematurità deve essere secondaria a eclampsia, preeclampsia grave o insufficienza placentare.

• Tre o più aborti spontanei consecutivi prima della 10a settimana di gestazione dopo aver escluso eventuali anomalie anatomiche o ormonali nella madre e cause cromosomiche parentali.

Criteri di laboratorio

Uno dei seguenti risultati di laboratorio deve essere confermato per diagnosticare la sindrome da anticorpi antifosfolipidi.

• Rilevazione del lupus anticoagulante nel plasma in due o più occasioni, a distanza di 12 o più settimane.

• Rilevazione di anticorpi IgG o IgM anticardiolipina nel siero o plasma in titoli da moderati ad alti (più di 40 GPL o più del 99 ° percentile) misurati mediante ELISA standard in due o più occasioni, a distanza di dodici o più settimane.

• Rilevazione di anticorpi IgG o IgM anti-beta-2-glicoproteina I nel siero o plasma in titoli da moderati ad alti (più del 99 ° percentile) misurati mediante ELISA standard, in due o più occasioni, a distanza di 12 o più settimane.

Trattamento medico

Gestione della trombosi

Nei pazienti con un esame del sangue positivo per APLA ma senza precedenti di eventi trombotici o esiti correlati alla gravidanza, la tromboprofilassi primaria è discutibile. I pazienti con LES con APLA positivo sono particolarmente a maggior rischio di sviluppare eventi trombotici e in questi pazienti si raccomanda l’idrossiclorochina, che ha dimostrato di essere tromboprotettiva. Può essere presa in considerazione anche l’aspirina a basso dosaggio. La profilassi per altri pazienti con APLA che hanno un profilo APLA ad alto rischio come la tripla positività con altri fattori di rischio trombotico può essere presa in considerazione per l’aspirina a basso dosaggio.

Anticoagulanti diretti

Gli anticoagulanti costituiscono il cardine del trattamento per le complicanze trombotiche e della gravidanza nella APS. Gli antagonisti della vitamina K (VKA), con o senza aspirina a basso dosaggio (LDA) sono raccomandati per la prevenzione secondaria della trombosi e dell’LDA e l’eparina a basso peso molecolare (EBPM) è usata per prevenire complicazioni ostetriche durante la gravidanza. Gli episodi di CAPS sono trattati con glucocorticoidi e plasmaferesi o immunoglobuline per via endovenosa oltre agli anticoagulanti. Gli anticoagulanti orali diretti includono gli inibitori del fattore Xa (come rivaroxaban o apixaban) o IIa (dabigatran).

Hanno semplificato la gestione della trombosi nell’ultimo decennio: anticoagulano più velocemente, conferiscono un minor rischio di sanguinamento e non richiedono il monitoraggio di rapporti normalizzati internazionalizzati a causa di un minor numero di interazioni tra cibo e farmaci rispetto ai tradizionali anticoagulanti VKA. Di conseguenza, stanno in gran parte sostituendo gli AVK per il trattamento della trombosi. Tuttavia, studi clinici randomizzati e studi osservazionali suggeriscono che questi farmaci potrebbero non essere sicuri nell’APS.

Uno studio clinico randomizzato controllato in aperto di rivaroxaban contro warfarin in 116 pazienti con APS trombotica ha rilevato che rivaroxaban è inferiore al warfarin nella valutazione del potenziale di trombina endogena, un marker di laboratorio per la valutazione dell’intensità dell’anticoagulazione. A 6 mesi, tuttavia, non si sono verificati eventi trombotici in nessuno dei pazienti, suggerendo l’efficacia clinica di rivaroxaban nella APS. Da notare, i pazienti con precedenti eventi trombotici arteriosi sono stati esclusi e solo 19 pazienti su 116 erano tripli positivi. Un secondo studio randomizzato controllato (RCT) ha confrontato rivaroxaban con warfarin in pazienti con APS triplo positivo con trombosi arteriosa o venosa come evento trombotico primario.

Un’analisi ad interim ha rivelato più eventi trombotici nel braccio rivaroxaban e lo studio è stato interrotto prematuramente. Sette pazienti su 50 trattati con rivaroxaban rispetto a 0 pazienti su 58 trattati con warfarin hanno sviluppato un evento trombotico arterioso (ictus ischemico o infarto del miocardio) a un follow-up mediano di 1,5 anni. Eventi trombotici arteriosi si sono verificati in pazienti con o senza precedente trombosi arteriosa. Nessuna trombosi venosa è stata osservata in nessuno dei gruppi di pazienti durante il follow-up.

Un terzo RCT su rivaroxaban contro acenocumarolo in 190 pazienti con APS trombotica ha anche riportato un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi nei pazienti trattati con rivaroxaban (9 contro 0 eventi). Inoltre, il protocollo di studio di un RCT su apixaban in APS è stato aggiustato dopo che un’analisi ad interim ha rivelato un aumento dei tassi di ictus ischemico nei pazienti con APS trattati con apixaban. I risultati completi di questo studio non sono ancora disponibili, ma questi studi confermano un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi nei pazienti con APS trattati con DOAC. Al momento, le linee guida EULAR sconsigliano l’uso di DOAC per la profilassi della trombosi nei pazienti con APS ad alto rischio o nei pazienti con APS con precedente trombosi arteriosa.

Terapie immunomodulatorie mirate

La disregolazione delle cellule immunitarie, l’aumento dei livelli di citochine e l’attivazione del complemento caratterizzano i pazienti con APS e contribuiscono alla sua patogenesi. I farmaci immunomodulatori sono stati quindi suggeriti come nuovi farmaci candidati nell’APS, che non conferiscono il rischio di sanguinamento associato agli anticoagulanti. La maggior parte delle prove sull’uso di farmaci immunomodulatori mirati è, tuttavia, basata su case report o serie di casi. Ci sono dati ottenuti nel 2016 che indicherebbero che l’idrossiclorochina (Plaquenil), impiegata nella gestione dell’artrite reumatoide, esercita effetto antinfiammatorio e preventivo sul rischio trombotico nella APS.

Rituximab e belimumab

Il rituximab può ridurre i livelli di aPL nei pazienti con APS. Tuttavia, il più ampio studio prospettico in aperto su rituximab non ha riportato alcuna riduzione dei livelli di aPL nell’APS [51]. In questo studio la sicurezza di rituximab è stata testata in 19 pazienti con APS primaria con trombocitopenia, malattia della valvola cardiaca, ulcere cutanee, nefropatia o disfunzione cognitiva. Rituximab è stato ben tollerato ed è stato suggerito un effetto favorevole per il trattamento delle ulcere cutanee e delle disfunzioni cognitive, con risposte variabili per le altre manifestazioni di APS non trombotica. Alcuni casi clinici suggeriscono il vantaggio del rituximab per il trattamento della trombosi arteriosa o venosa o degli episodi di CAPS.

Una valutazione del registro CAPS del 2013 ha rivelato 20 casi di pazienti con CAPS trattati con rituximab con una sopravvivenza globale del 75%, leggermente migliore rispetto ai pazienti non trattati con rituximab nello stesso periodo. Belimumab (anti-BAFF) ha consentito la riduzione degli steroidi in due pazienti con APS primaria con emorragia alveolare diffusa o ulcere cutanee come manifestazione di APS. Non esistono altre segnalazioni di belimumab nella APS primaria. Tra i pazienti con LES, il trattamento con belimumab è associato a una riduzione dei livelli di aPL. Un’analisi post-hoc di RCT su belimumab in pazienti con SLE ha riportato un aumento

riduzione dei livelli di IgG aCL nei pazienti con LES trattati con belimumab rispetto ai pazienti trattati con placebo (32,1% contro 22,7%), altri aPL non sono stati valutati. Nella APS primaria, l’aumento dei livelli di BAFF è correlato a punteggi di sindrome da antifosfolipidi globali aggiustati più alti (definendo i pazienti a più alto rischio di trombosi). Queste osservazioni pertanto giustificano ulteriori studi di belimumab in APS. La mancanza di studi controllati, tuttavia, ostacola l’interpretazione se le terapie dirette contro le cellule B siano di beneficio nel trattamento della APS. Inibizione del complemento L’attivazione del sistema del complemento è coinvolta nella perdita fetale e nella trombosi nei pazienti con APS. Rapporti aneddotici suggeriscono il beneficio dell’inibizione del complemento di APS. Eculizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato contro il componente C5 del complemento, che inibisce la formazione di C5a e C5b, limitando così l’ulteriore attivazione del complemento. Attualmente è utilizzato nell’emoglobinuria parossistica notturna, nella sindrome emolitica uremica atipica o nella miastenia grave generalizzata.

È stato segnalato l’uso di eculizumab per gestire episodi di CAPS e per prevenire CAPS dopo trapianto renale o taglio cesareo. Inoltre, eculizumab è stato utilizzato per prevenire la trombosi durante la chirurgia vascolare e per prevenire la microangiopatia trombotica negli alloinnesti renali in pazienti con precedente nefropatia APS. Sebbene l’attivazione del complemento sia chiaramente collegata a esiti avversi della gravidanza nelle gravidanze APS, eculizumab non è stato valutato nelle gravidanze APS. Uno studio clinico randomizzato per valutare la sicurezza di olendalizumab (ALXN1007, un inibitore C5) per il trattamento di trombocitopenia, nefropatia da APS o ulcere cutanee in APS è stato interrotto dopo l’inclusione di 9 pazienti a causa del lento arruolamento. I risultati completi non sono stati pubblicati.

Da notare, trattamenti più convenzionali come l’eparina e il rivaroxaban determinano una diminuzione dell’attivazione del complemento anche nell’APS. È stata identificata una maggiore attivazione di mTOR (bersaglio della rapamicina nei mammiferi) nell’endotelio vascolare dei pazienti con nefropatia da APS. Un’analisi retrospettiva della sopravvivenza dell’allotrapianto renale ha rivelato una migliore sopravvivenza dell’innesto nei pazienti con trapianto di rene positivo per aPL che erano stati trattati con sirolimus (un inibitore di mTOR) come parte del loro regime immunosoppressivo di rigetto del trapianto rispetto ai pazienti non trattati con sirolimus. Da notare che questo effetto benefico di sirolimus non è stato osservato nei pazienti aPL-negativi. Un caso clinico suggerisce una migliore efficacia dello stent a rilascio di farmaco sirolimus per rivascolarizzare il miocardio rispetto a uno stent a rilascio di paclitaxel in un paziente con APS. Non esistono altri studi sull’inibizione di mTOR nell’APS.

Agenti anti-TNF

Una serie di casi di 18 donne aPL positive che non sono riuscite a ottenere nati vivi nonostante l’uso di terapia standard ha descritto l’aggiunta di anti-TNF (adalimumab o certolizumab durante un tentativo di fecondazione in vitro (IVF). Anti-TNF era continuato fino ad almeno 8 settimane di gestazione. Ci sono stati 12 nati vivi e 3 perdite di gravidanza prima della 10a settimana di gestazione. In 3 pazienti, la procedura di fecondazione in vitro non ha avuto successo. Non sono state riportate complicanze materne o fetali degli inibitori del TNF. Un nuovo studio in cui 50 pazienti affette da APS gravide ad alto rischio saranno trattate con certolizumab tra le 9 e le 28 settimane di gestazione in aggiunta allo standard di cura sta attualmente reclutando partecipanti (NCT03152058). Le pazienti arruolate saranno confrontate con precedenti gravidanze APS ad alto rischio. Nessuno studio ha valutato l’efficacia degli anticorpi monoclonali anti-TNF nella APS trombotica.

Diagnosi differenziale

La trombosi dovuta alla sindrome da anticorpi antifosfolipidi deve essere differenziata da altre cause di trombosi come iperomocisteinemia, fattore V di Leiden e mutazioni della protrombina, carenza di proteina C, proteina S o antitrombina III. La nefropatia associata a APLS deve essere differenziata dalla porpora trombotica trombocitopenica (TTP), dalla vasculite, dalla sindrome emolitica uremica (SEU), dall’ipertensione maligna e dalla nefrite lupica. In questi casi è spesso necessaria una biopsia renale per fare una diagnosi.

Prognosi

Alcuni studi europei hanno osservato una sopravvivenza dal 90% al 94% in dieci anni. Tuttavia, la morbilità è elevata nell’APLS, con oltre il 30% dei pazienti che sviluppa danni permanenti agli organi e oltre il 20% dei pazienti che sviluppa una grave disabilità a un follow-up di 10 anni. Le cattive caratteristiche prognostiche includono CAPS, ipertensione polmonare, nefropatia, coinvolgimento del SNC e cancrena delle estremità. Nel complesso la prognosi dell’APLS sia primaria che secondaria è simile, ma in quest’ultima la morbilità può essere aumentata a causa di qualsiasi disturbo reumatico o autoimmune sottostante. I pazienti con lupus con anticorpi antifosfolipidi comportano un rischio più elevato di disturbi neuropsichiatrici.

Complicanze

La sindrome da anticorpi antifosfolipidi può portare a complicazioni degli organi colpiti come perdita fetale, ictus, embolia polmonare, ipertensione polmonare, anormalità valvolare, sindrome coronarica acuta, trombosi mesenterica o malattia veno-occlusiva epatica. Le complicanze perioperatorie sono comuni nell’APLS a causa del rischio protrombotico aggiuntivo rappresentato dalla chirurgia. La strategia anticoagulante deve essere chiaramente definita prima di qualsiasi intervento chirurgico in pazienti con APLS per prevenire la trombosi.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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