Encefalite da zecche

L’encefalite da zecche è una malattia virale del sistema nervoso centrale trasmessa all’uomo dal morso di zecche infette o più raramente dal consumo di latte e latticini non pastorizzati

L’encefalite da zecche (tick-borne encephalitis – TBE) è diventata un problema di sanità pubblica in Europa e in altre parti del mondo. Il numero di casi umani nelle regioni endemiche europee è, infatti, aumentato di circa il 400% negli ultimi trent’anni e sono, inoltre, aumentate le aree a rischio. La maggior parte delle infezioni è causata dal morso di zecche durante attività all’aperto, soprattutto nei boschi. E’ causata da un virus appartenente alla famiglia dei Flaviviridae, genere Flavivirus, siglato come TBEV.

Isolato per la prima volta nel 1937, include tre sottotipi:

  • sottotipo europeo, trasmesso dalla zecca Ixodes ricinus, endemico nelle aree rurali e nelle foreste dell’Europa centrale, orientale e settentrionale
  • sottotipo estremo oriente, trasmesso principalmente dalla zecca Ixodes persulcatus, endemico nell’estremo oriente della Russia e nelle foreste della Cina e del Giappone
  • sottotipo siberiano, trasmesso dalla zecca Ixodes persulcatus, endemico nella regione degli Urali, in Siberia e nell’estremo oriente della Russia, ed anche in alcune aree dell’Europa nord-orientale.

Molto recentemente sono stati isolati due sottotipi aggiuntivi:

  • sottotipo himalaiano
  • sottotipo baikaliano

Struttura del virus TBEV

I virioni TBE maturi hanno un diametro di circa 50 nm e hanno un involucro costituito da proteine ​​di membrana (M) ed involucro (E) ancorate in un doppio strato lipidico. Il nucleocapside è composto dalle proteine ​​del capside (C) e dal genoma dell’RNA. L’RNA a filamento singolo non segmentato con orientamento positivo ha un frame di lettura aperto (ORF) che codifica per una singola poliproteina. Questa proteina è co- e post-traduzionale scissa dalle proteasi virali e dell’ospite in tre proteine ​​strutturali (C, precursore-M (prM), E) e sette proteine ​​non strutturali (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5). Come una glicoproteina di superficie virale, la proteina E media il legame del recettore e la fusione di membrana della membrana virale ed endosomiale. Inoltre, è importante per indurre l’immunità protettiva.

La proteina prM forma eterodimeri con la proteina E, proteggendo così il ciclo di fusione della proteina E dalla fusione prematura durante il rilascio di flavivirus. Nella rete trans-Golgi, il prM viene scisso dalla furina in pr e M innescando il riarrangiamento delle proteine ​​E sulla superficie virale che porta alla transizione dai virioni immaturi a quelli maturi. Le proteine ​​non strutturali del TBEV svolgono un ruolo importante nella replicazione, elaborazione della poliproteina e modulazione delle funzioni delle cellule ospiti. Le proteine ​​NS1 intracellulari sono coinvolte nella replicazione dell’RNA virale. Tuttavia, NS1 è anche secreto nello spazio extracellulare come un “antigene solubile” oligomerico e contribuisce a una risposta immunitaria protettiva.

NS3 è la serina proteasi virale (con NS2B come cofattore), RNA elicasi e nucleoside trifosfatasi, che hanno quindi una funzione centrale nella replicazione virale e nell’elaborazione delle proteine. La proteina NS5 altamente conservata funziona come RNA polimerasi e metiltransferasi RNA-dipendente. NS2A, NS4A e NS4B fanno presumibilmente parte del complesso di replicazione. Inoltre, la maggior parte delle proteine ​​non strutturali del TBEV sono coinvolte nei processi immunomodulatori

Diffusione e trasmissione

Il virus dell’encefalite da zecche è trasmesso alle persone, soprattutto a quelle che vivono in ambiente rurale, dal morso di zecche infette, principalmente nel periodo compreso fra aprile a novembre, anche se sono stati segnalati casi sporadici nella stagione fredda. Le persone possono infettarsi anche attraverso il consumo di latte e latticini non pastorizzati; casi come questi sono stati segnalati in  Slovenia nel 2012. Il virus dell’encefalite da zecche non si trasmette direttamente da persona a persona, eccetto che nel caso di trasmissione dalla mamma al feto durante la gravidanza. Sono inoltre stati segnalati casi di infezione accidentale nel personale di laboratorio attraerso la puntura con aghi infetti o per aerosol. Le zecche, in maniera specifica quelle della famiglia Ixodidae, agiscono sia come vettori che come serbatoi del virus dell’encefalite da zecche.

I principali ospiti sono i piccoli roditori (arvicola, topi), ma anche insettivori e carnivori. Le persone sono ospiti accidentali e non consentono l’ulteriore trasmissione della malattia (a fondo cieco). Altri animali, sia domestici che selvatici, permettono la riproduzione delle zecche (es., volpi, pipistrelli, lepri, cervi, orsi, pecore, capre, bovini, cani) ma non giocano un ruolo nel mantenimento del virus. Le zecche infette vivono principalmente nei boschi e nei prati. Quando sono infette, le zecche possono trasmettere il virus durante tutta la loro vita, principalmente durante lo stadio di ninfa e adulto. L’attività delle zecche ed il loro ciclo vitale sono influenzati da fattori climatici (temperature, umidità del suolo). Le estati umide e gli inverni temperati favoriscono l’aumento della densità della popolazione di zecche. Le zecche alla ricerca di un ospite si trovano principalmente nella vegetazione bassa.

Tropismo del virus per il sistema nervoso

I sierogruppi TBEV, causano encefalite virale in molte specie di vertebrati, una via di trasmissione senza uscita che si ritiene rifletta una capacità evolutivamente conservata di questi virus di crescere nel SNC di artropodi e vertebrati. In contrasto con la natura non citopatica dell’infezione negli artropodi, nei vertebrati si verifica uno spettro di alterazioni patologiche acute e croniche del SNC e sono state ampiamente documentate. Il virus può essere dimostrato all’interno dei neuroni in tutto il cervello e nel midollo spinale, ma l’infezione di altri tipi di cellule è stata caratterizzata meno bene. Nell’uomo, i flavivirus neuroinvasivi causano un’encefalomielite acuta, spesso fatale, associata a cambiamenti infiammatori caratteristici e spesso mirata a regioni specifiche. I cambiamenti patologici sono stati caratterizzati in molti modelli animali sperimentali, così come in casi umani fatali.

Questi virus possono evocare infiltrati infiammatori che si estendono dagli strati meningei alla sostanza cerebrale, con caratteristiche tipiche di altre encefaliti virali, tra cui leptomeningite, accumulo linfocitico perivascolare, infiltrati parenchimali e noduli microgliali associati a neuronofagia nelle regioni di infezione virale. La neuropatologia può, in alcuni casi, includere la distruzione di strutture vascolari con emorragia focale, suggerendo una vasculite. La perdita del flusso sanguigno regionale, così come la rottura della barriera emato-encefalica, è stata descritta nei casi clinici di TBEV. La natura e il grado della malattia infiammatoria dipendono da molti fattori, tra cui la virulenza del virus, la via dell’infezione e l’età e l’immunocompetenza dell’ospite.

Manifestazioni cliniche

Il periodo di incubazione dell’encefalite da zecche in media dura 7 giorni, tuttavia raramente può prolungarsi fino a 28 giorni. Il periodo di incubazione dell’infezione contratta per via alimentare è in genere più corto, intorno ai quattro giorni. Circa 2/3 delle infezioni umane sono asintomatiche. Nei casi clinici, spesso si manifesta un decorso bifasico. La prima fase viremica dura approssimativamente cinque giorni (da 2 a 10), ed è associata con sintomi aspecifici, quali febbre, affaticamento, mal di testa, dolori muscolari, nausea. Questa fase è seguita da un periodo asintomatico che può durare da 1 a 33 giorni, in media sette giorni, che precede la seconda fase, in cui si ha l’interessamento del sistema nervoso centrale, con possibile meningite, meningoencefalite, paralisi, infiammazione del midollo spinale e delle radici dei nervi spinali.

Il sottotipo europeo provoca una forma di malattia lieve, in cui circa il 20-30% dei pazienti sviluppano la seconda fase. La mortalità varia dallo 0,5 al 2%, mentre le complicanze neurologiche gravi si manifestano in circa il 10% dei pazienti. Nei bambini, la seconda fase della malattia generalmente provoca meningite, mentre negli adulti di oltre 40 anni d’età è più frequente il riscontro di encefalite, con una mortalità più elevata e complicanze che persistono per lungo tempo, soprattutto nelle persone anziane, di oltre 60 anni d’età.

Il sottotipo estremo oriente provoca una malattia più grave e monofasica, in cui i sintomi neurologici non sono preceduti da una fase asintomatica, e la mortalità può raggiungere il 35%, mentre le complicanze neurologiche sono più frequenti. Il sottotipo Siberia, infine, provoca una forma meno grave, con mortalità variabile dall’1 al 3%, che tende a diventare cronica e a protrarsi per lungo tempo.

Diagnosi clinica

Al fine di evitare trattamenti non necessari con potenziali effetti collaterali, è importante diagnosticare la TBE nonostante la mancanza di terapia causale. Il metodo standard per diagnosticare le infezioni da TBEV è la rilevazione di anticorpi IgM e IgG specifici nel siero e / o nel liquido cerebrospinale se esiste una storia positiva per una permanenza in un’area endemica. La diagnosi si basa su esami di laboratorio effettuati sul liquido cerebrospinale e/o sul siero. In genere si utilizza il test ELISA. Gli anticorpi compaiono immediatamente dopo l’insorgenza dei sintomi e generalmente è possibile riscontrarli quando sono presenti i sintomi neurologici. Sono possibili reazioni anticorpali crociate con altri flavivirus.

Terapia medica

Non esiste una terapia specifica. Il trattamento è pertanto sintomatico e di sostegno. L’ospedalizzazione è necessaria in caso di meningite, encefalite o meningoencefalite. I farmaci antinfiammatori, come i corticosteroidi possono essere utilizzati dal personale medico in specifiche circostanze per alleviare i sintomi. Può inoltre essere necessaria l’intubazione e la ventilazione forzata.

Persone a rischio e prevenzione

Nelle aree endemiche, le persone che soggiornano all’aperto per lavoro o per attività ricreative (es. pesca, caccia, campeggio, raccolta di funghi e frutti del sottobosco, attività forestale, allevamento, addestramento militare) sono potenzialmente a rischio di infezione per contatto con le zecche infette. I turisti che si recano in aree endemiche sono anch’essi a rischio d’infezione.

L’encefalite da zecche può essere prevenuta evitando le morsicature delle zecche, in particolare si consiglia di:

  • utilizzare repellenti contro le zecche
  • indossare abiti protettivi, con maniche lunghe e pantaloni lunghi infilati nei calzettoni trattati con un insetticida appropriato
  • ispezionare il proprio corpo per l’eventuale presenza di zecche dopo aver effettuato attività all’aperto e rimuovere le zecche con una pinzetta
  • evitare il consumo di latte o latticini non pastorizzati.

Vaccini e vaccinazione

Tutti i vaccini autorizzati contro TBEV sono basati su virus interi inattivati, contenenti vari ceppi del sottotipo TBEV europeo o dell’Estremo Oriente. In generale, possono essere raggruppati come vaccini europei, russi e cinesi. Attualmente, due vaccini europei basati sull’isolato austriaco Neudoerfl (FSME-IMMUN) e sull’isolato tedesco K23 (Encepur), entrambi ceppi TBEV-Eu, sono disponibili in molti paesi europei e in Canada. I vaccini autorizzati in Russia e in alcuni paesi limitrofi si basano sull’isolato TBEV-FE russo Sofjin (vaccino TBE Mosca e Tick-E-Vac / Klesch-E-Vac) e sul ceppo 205 dell’Estremo Oriente (EnceVir). In Cina, SenTaiBao basato sul ceppo cinese TBEV-FE Sen-Zhang è approvato come vaccino TBEV.

Per la produzione di questi vaccini, i rispettivi isolati del virus vengono coltivati ​​in cellule embrionali primarie di pollo (vaccini europei e russi) o cellule renali primarie di criceto (vaccino cinese). Dopo la purificazione e l’inattivazione del virus, i vaccini vengono integrati con un adiuvante, stabilizzante e tampone / conservante. In generale, i vaccini differiscono per il contenuto di antigeni e per lo stabilizzatore utilizzato. Recentemente, un vaccino TBEV a virus intero inattivato privo di idrossido di alluminio (Evervac, TBEV-FE ceppo Sofjin) prodotto in una linea cellulare Vero continua è stato testato in uno studio clinico di fase I / II e ha mostrato risultati di sicurezza, tollerabilità e immunogenicità comparabili al Vaccino TBE Mosca. Tuttavia, questo vaccino non è ancora autorizzato.

I programmi di vaccinazione dei vaccini TBEV richiedono molto tempo. Oltre alla necessità di somministrare diverse dosi per l’immunizzazione primaria, sono necessarie vaccinazioni di richiamo per mantenere l’efficacia protettiva. Oltre agli schemi convenzionali, sono disponibili programmi di vaccinazione rapida per la maggior parte di questi vaccini. I vaccini europei possono essere usati in modo intercambiabile. Dopo la vaccinazione primaria TBEV, si osserva un aumento dei titoli anticorpali dopo la seconda dose che successivamente diminuisce, seguito da una forte risposta di richiamo alla terza immunizzazione. Studi sulla persistenza a lungo termine degli anticorpi indotti dal vaccino hanno mostrato la durata degli anticorpi protettivi o VN, rispettivamente, fino a 5 anni nel 99% dei bambini e oltre il 98% nei giovani.

Inoltre, altri studi hanno riportato una persistenza fino a 8 o anche 10 anni. Tuttavia, con l’aumentare dell’età, negli anziani si può osservare l’immunosenescenza, cioè l’alterazione dell’immunità innata e adattata, che porta a una minore immunogenicità dei vaccini. Degno di nota, l’avidità e l’attività funzionale degli anticorpi indotti dal vaccino TBEV non sono apparentemente né influenzati dall’età, dall’età all’immunizzazione primaria né dall’ultima vaccinazione, ma sono piuttosto influenzati dall’individuo. Purtroppo, l’immunizzazione con vaccini TBEV non fornisce una protezione completa. Di conseguenza, in pazienti con storia vaccinale TBEV incompleta o addirittura regolare possono verificarsi fallimenti vaccinali e infezioni improvvise.

Sebbene possano essere colpite tutte le fasce di età, le infezioni da sfondamento si verificano principalmente nelle persone anziane di età superiore ai 50 anni. La gravità della malattia TBE nei pazienti con fallimento della vaccinazione (FSME-IMMUN o Encepur) varia da lieve a grave con sequele neurologiche a volte a lungo termine o esito fatale. Tra il 2000 e il 2015, l’1,7% di tutti i casi di TBE segnalati in Slovenia sono stati infezioni improvvise. Un ulteriore studio condotto nella contea di Stoccolma (Svezia) ha identificato che il 5% di tutti i casi di TBE tra il 2006 e il 2015 si è verificato in soggetti vaccinati. Tuttavia, si presume che il numero di casi di infezioni improvvise da TBEV sia più alto.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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