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Fibrosi polmonare idiopatica in evoluzione: gli aggiornamenti sui nuovi farmaci al vaglio

La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è una malattia polmonare cronica rara e devastante di eziologia sconosciuta. Nonostante le opzioni terapeutiche approvate nintedanib e pirfenidone, la necessità medica di un trattamento antifibrotico sicuro e ben tollerato dell’IPF rimane elevata. Le basi molecolari di questa condizione sono abbastanza complesse, sebbene è stato definito che l’eccessiva produzione di collagene che causa l’indurimento (sclerosi) del tessuto polmonare dipende da svariati fattori cellulari come la produzione di alcune citochine, di radicali liberi ossidanti ed altri metaboliti infiammatori. La componente genetica è fondamentale, poiché sono state individuate mutazioni di almeno tre geni diversi responsabili della comparsa di IPF. Ma il concatenamento o la successione delle basi molecolari sono ancora incompleti o poco chiari in certi loro passaggi. Ecco perché la ricerca sta correntemente sondando più strade, per trovare quella più congeniale da seguire o per accoppiare due o più interventi sui percorsi molecolari più importanti.

Una di queste è la via del fattore di crescita trasformante o TGF-beta, una citochina che stimola fortemente la produzione di collagene. La sintesi proteica dell’ECM indotta da TGFβ contribuisce allo sviluppo dell’IPF. Il tranilast, un vecchio farmaco anti-allergico, sopprime l’espressione del TGFβ e inibisce la fibrosi renale interstiziale nei modelli animali. Tuttavia, gli effetti benefici del tranilast o del suo meccanismo come terapia per la fibrosi polmonare non sono stati chiariti. Un team giapponese ha sperimentato questo farmaco sia in vitro che in un modello animale di laboratorio. Il trattamento con tranilast ha soppresso l’espressione delle proteine ECM, come fibronectina e collagene di tipo IV, e ha attenuato la fosforilazione di SMAD2 (un effettore del recettore TGF) nelle cellule A549 stimolate da TGFβ2. Inoltre, sulla base di un test di guarigione della ferita in queste cellule, il tranilast ha inibito in modo significativo la motilità cellulare. Infine, tranilast ha ridotto significativamente i livelli di TGFβ, collagene, fibronectina e SMAD2 attivato nei tessuti fibrotici polmonari nei topi.

Il tranilast è clinicamente approvato da decenni e ben tollerato, quindi il suo re-indirizzamento alla IPF potrebbe essere molto veloce. Ma esistono altre potenziali vie cellulari da colpire. Una di queste è la via delle prostaglandine. Il recettore della prostaglandina F (hFP-R) è ampiamente espresso nel tessuto polmonare e costituisce un bersaglio attraente per il trattamento delle malattie polmonari fibrotiche. Così un team separato di ricercatori ha indagato su una banca farmaceutica informatica ed ha identificato una molecola potenziale che funga da antagonista del recettore FP-R. La molecola è stata battezzata BAY-6672 e rappresenta, allo stato dell’arte, il primo antagonista FP-R segnalato a dimostrare l’efficacia in vivo in un modello animale preclinico di fibrosi polmonare. Il farmaco ha già mostrato un ottimo assorbimento per via orale sottoforma di sospensione, aprendo così la strada a una nuova opzione di trattamento nell’IPF. Tuttavia è svariati passi indietro rispetto al tranilast e sicuramente passerà del tempo prima di iniziare trials clinici avanzati.

Una ultima opzione potenziale descritta qui (fra alcune decine note per essere in via di sviluppo), riguarda la proteina chiamata autotaxina-1. Questo enzima appartiene alla classe delle fosfo-diesterasi ed è responsabile della produzione di LPA, una molecola grassa che interviene nell’infiammazione in varie condizioni inclusa la IPF. Il primo inibitore ufficiale di questo enzima è stato scoperto nel 2017, battezzato GLPG1690 (dal nome dell’azienda farmaceutica Galapagos) ed entrato in trial clinico di fase I lo stesso anno. Nel 2018 è entrato in fase IIa per testarne la farmacodinamica e la sicurezza (trial FLORA) e nel 2019 sono stati progettati die studi clinici paralleli di fase III per il vicino futuro. Un altro inibitore dell’autotaxina-1 è stato individuato da un gruppo di ricerca indipendente. Il composto ha inibito la produzione di LPA nel plasma umano e di topo a livelli nanomolari e ha mostrato efficacia in un modello murino di fibrosi polmonare umana. Quest’anno la molecola è stata approvata dalla FDA per una sperimentazione clinica di fase I.

L’arsenale di possibilità contro questa gravissima condizione, dunque, sembra allargarsi ogni anno; ed il fatto che le molecole indagate trovino approvazione ufficiale abbastanza velocemente fa ben sperare verso tempi di attesa non troppo lunghi.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Kato M et al. Drug Des Devel Ther 2020; 14:4593-4603.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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