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Diabete giovanile tardivo (MODY): le mutazioni a carico del gene RFX6 e il loro impatto

Trovare la causa genetica del diabete familiare raro (diabete monogenico) fornisce nuove informazioni biologiche sullo sviluppo e sulla funzione del pancreas umano, oltre a potenziali nuovi bersagli terapeutici con importanti implicazioni terapeutiche.

Il diabete dei giovani ad esordio maturo (MODY) è il diabete monogenico derivante da una disfunzione delle cellule beta che di solito si manifesta prima dei 25 anni di età nei pazienti non obesi che sono non insulino-dipendenti e hanno un’eredità autosomica dominante del diabete2. Le mutazioni in HNF1A, HNF4A e GCK sono le cause più comuni di MODY responsabili di circa il 60% dell’eziologia MODY1. Il successo recente nella ricerca di nuovi geni MODY è stato limitato. Le varianti eterozigoti del gene WFS1 e le varianti con perdita di funzione nel gene APPL1 hanno dimostrato di essere una causa rara di MODY. La ragione di questo limitato successo è la difficoltà di distinguere i pazienti con diabete monogenico da quelli con diabete di tipo 1 o dal numero crescente di pazienti con diabete di tipo 2 a esordio precoce a causa dell’aumento dei tassi di obesità.

Un altro motivo importante è la mancanza di grandi alberi genealogici con un pattern autosomico dominante di ereditarietà del diabete che consentirebbe di eseguire l’analisi di linkage classica e che è stato utilizzato per scoprire le forme più comuni di MODY. Queste sono generalmente associate a mutazioni di geni come GCK, HNF1A e HNF4A. Gli scienziati del Centro ULB per la ricerca sul diabete e l’Erasmus Hospital dell’ULB, insieme ai colleghi dell’Università di Exeter, dell’Università di Helsinki e dell’Università di Kyoto, però, cinque anni fa hanno identificato un nuovo tipo di diabete causato da una mutazione nel gene RFX6. Il team ha identificato che RFX6 avrebbe dovuto essere patogeno in pazienti MODY non collegati nei quali erano state escluse le cause note del diabete monogenico. Queste varianti sono state arricchite nei probandi europei MODY finlandesi e non-finlandesi, ma erano rare nelle coorti di controllo e nei pazienti con diabete di tipo 2.

I ricercatori hanno osservato che gli individui portatori della mutazione RFX6 hanno un’alta probabilità di sviluppare il diabete: possono iniziare presto, prima dei 20 anni, e all’età di 50 anni l’80% ha sviluppato la malattia. Viene trasmessa dai genitori ai figli e può interessare molte generazioni nella stessa famiglia. Lo studio supporta il ruolo di RFX6 nel pancreas adulto umano. RFX6 proviene da una famiglia di fattori di trascrizione che contiene domini di legame al DNA ad elica alata. Si esprime quasi esclusivamente nelle isole pancreatiche, nell’intestino tenue e nel colon e regola il differenziamento del pancreas delle cellule insulari e lo sviluppo del pancreas endocrino. Questo è stato provato nel 2010 a carico sia degli animali da esperimento che di soggetti umani. Il diabete RFX6 spesso richiede un trattamento con insulina perché i pazienti hanno ridotto la secrezione di insulina da parte del pancreas.

Le incretine sono gli ormoni intestinali rilasciati in risposta ai pasti che potenziano la secrezione di insulina stimolata dal glucosio. Il GIP è secreto dalle cellule entero-endocrine K nel duodeno e nel digiuno superiore, e media la maggior parte dell’effetto incretinico in individui sani. L’ormone GIP è prodotto dall’intestino dopo aver mangiato ed è un importante regolatore della secrezione di insulina. La secrezione di GIP e GLP-1 è conservata nei pazienti diabetici di tipo 2 e in pazienti con altre forme di diabete, inclusi il diabete di tipo 1 e HNF1A-MODY. L’attuale identificazione del deficit di GIP negli eterozigoti RFX6 è in linea con i dati nei topi che mostrano che l’espressione e la secrezione GIP sono regolate da RFX6. I ricercatori presso il Centro ULB hanno identificato in questi pazienti una ridotta produzione del GIP ormonale che stimola la secrezione di insulina.

Il diabete RFX6 è il primo tipo di diabete scoperto correlato alla bassa produzione di GIP. L’identificazione di questo nuovo meccanismo di malattia suggerisce che gli analoghi del GIP (cioè i farmaci con una struttura simile al GIP) possono fornire una nuova opzione di trattamento per i pazienti con diabete RFX6. Infatti, la ricerca non si è fermata. Lo stesso anno, un team indipendente italiano è arrivato alle stesse conclusioni suo ruolo di RFX6 nella comparsa del diabete MODY, mentre un team cinese ha identificato delle variazioni a carco di sette geni diversi, alcune delle quali di conferma (WFS1, RFX6, GCK), mentre altre risultavano nuove (SERPINB4, SH2B1, SCL19A2 e GATA6). Nel 2018, uno screening genomico eseguito da un team indiano su circa 400 persone di cui la metà diabetiche MODY, ha stimato che il 7.2% aveva una mutazione del gene HNF1A ed un altro 3.3% a carico del gene ABCC8. 

L’analisi complete ha portato all’identificazione di varianti dei geni noti RFX6 ed WFS1, ma anche a variazioni prima ignote a carico dei geni AKT2 ed NXK6-1. Questi ultimi due potrebbero essere importanti e per motivi distinti propri. AKT2 codifica, infatti, per la proteina chinasi c-Akt2 che nell’asse PI3K-Akt regola la captazione del glucosio cellulare e la sua utilizzazione metabolica. NXK6-1 è un fattore di trascrizione che ha omologie con RFX6, regolando la maturazione cellulare embrionale a carico degli organi del tratto gastrointestinale. L’anno scorso, una variante proteica tronca di RFX6 è stata identificata in una famiglia giapponese i cui individui avevano presentato un caso di diabete pediatrico (a 10 anni di età), uno di MODY (una donna con comparsa a 50 anni) ed un diabete gravidico (a 26 anni di età). Questo ha allargato la nozione che le mutazioni a carico del gene RFX6 possono esprimersi con manifestazioni cliniche non correlate e diversificate.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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