HomeMALATTIEMALATTIE SISTEMA NERVOSOLa sindrome delle gambe senza riposo (RLS)

La sindrome delle gambe senza riposo (RLS)

Introduzione

La sindrome delle gambe senza riposo (RLS), nota anche come malattia di Willis-Ekbom, è un disturbo neurologico frequente il cui riconoscimento tra i neurologi è ancora basso, nonostante i sintomi tipici riportati dai pazienti. Questa condizione fu descritta per la prima volta nel 1685 da Sir Thomas Willis, un anatomista e medico britannico, ma fu nel 1944 che Karl Axel Ekbom, un medico svedese, riportò tutte le caratteristiche cliniche e coniò il termine RLS. La sindrome delle gambe senza riposo è un disturbo del movimento comune, cronico, multifattoriale degli arti in cui i pazienti hanno un bisogno irresistibile di muovere le gambe.

Questo è spesso associato a sensazioni anormali e non dolorose che iniziano a riposo e sono migliorate dall’attività. C’è un pattern diurno di peggioramento dei sintomi durante la notte. C’è un disturbo del sonno così come un’associazione con movimenti a scatti involontari delle gambe durante il sonno noti come movimenti periodici delle gambe del sonno. Negli Stati Uniti ci sono più di tre milioni di casi all’anno. La sindrome delle gambe senza riposo è sotto-diagnosticata e c’è un significativo ritardo nella diagnosi. Il disturbo può iniziare durante l’infanzia, ma spesso la diagnosi non viene fatta fino alla 3a decade di vita. I sintomi della sindrome delle gambe senza riposo peggiorano a riposo e nel sonno. Oggi la condizione può essere curata con farmaci.

Eziologia

Esistono due tipi di sindrome delle gambe senza riposo. Sindrome primaria delle gambe senza riposo e sindrome secondaria delle gambe senza riposo. La sindrome secondaria delle gambe senza riposo può verificarsi secondaria ad alcuni disturbi, tra cui:

  • Carenza di ferro
  • Malattia renale allo stadio terminale
  • Diabete mellito e pre-diabete
  • Malattia reumatica
  • Insufficienza venosa
  • Neuropatia periferica
  • Carenza di folato o magnesio
  • Alcune forme di emicrania
  • Radicolopatia lombosacrale
  • Fibromialgia
  • Celiachia
  • È noto che i farmaci causano o esacerbano i sintomi della sindrome delle gambe senza riposo. Includono farmaci antidopaminergici (ad es. Neurolettici), difenidramina, antidepressivi triciclici e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI).

Epidemiologia

Tra il 5% e il 15% della popolazione può avere la sindrome delle gambe senza riposo. RLS familiare tende a manifestarsi in età inferiore ai 45 anni. L’età può variare dall’infanzia a più di 90 anni. Le donne sono più colpite degli uomini. Gli afroamericani sono colpiti meno frequentemente rispetto ai bianchi. Ne soffre dall’11 al 29% delle donne incinte. È tre volte più comune nelle donne in gravidanza rispetto alle donne non gravide e ha una prevalenza maggiore nel terzo trimestre. Dal 25% al ​​50% dei pazienti con malattia renale allo stadio terminale presenta la sindrome delle gambe senza riposo con sintomi, in particolare durante l’emodialisi. La sindrome delle gambe senza riposo colpisce quasi 1/3 delle pazienti in gravidanza, ma fortunatamente i sintomi scompaiono dopo il parto.

Fattori ambientali e genetici

Sebbene i sintomi della RLS fossero già stati descritti già nel III secolo aC, fu classificata per la prima volta come malattia neuromuscolare da un neurologo svedese Ekbom nel 1945. Nonostante i recenti progressi, molti individui rimangono non diagnosticati e non trattati per una parte significativa della loro vita come molti operatori sanitari dubitano della sua validità come malattia. Mentre la maggior parte degli articoli descrive la RLS come una malattia secondaria o sintomi di altre malattie, una svolta è arrivata nel 2007 quando un team di scienziati ha scoperto la base genetica della RLS attraverso studi di associazione genomica (GWAS) e ha scoperto tre geni polimorfici. MEIS1, BTBD9 e MAP2K5 / SKOR1 erano direttamente associati a RLS e si trovavano nella parte non codificante del genoma. Con ulteriori ricerche, sono state trovate anche varianti secondarie, che includevano il gene dell’alcol-deidrogenasi 1B (ADH1B), il gene del recettore della vitamina D3 (VDR) e i geni dell’ossido nitrico sintasi (NOS1).

Uno studio condotto nel 2007 da Winkelmann et al. è stata la prima associazione genome-wide su larga scala (GWAS) che ha identificato tre associazioni genomiche con RLS. Lo studio ha incluso i geni MEIS1, BTBD9 e MAP2K5 / SKOR1 situati all’interno di questi loci e la loro associazione con RLS che è stata successivamente confermata in diversi studi di follow-up. Nel 2011, Catoire et al. hanno riferito che esiste un’associazione tra MEIS1 e RLS. Nel 2012, DeAndrade et al. ha esaminato il gene BTBD9 su topi mutanti. Lo studio ha rivelato che il BTBD9 era associato a RLS e alterava i livelli sierici di ferro e i neurotrasmettitori delle monoamine. Nel 2018 è stato condotto uno studio GWAS su 646 pazienti con disturbo da insonnia cronica (CID) con o senza RLS. È stato uno dei primi studi sul ruolo diretto del ruolo del gene MEIS1 come causa principale di RLS. I pazienti sono stati profilati per le tre varianti MEIS1 e sono stati raggruppati come CID senza RLS e CID + RLS. Lo studio ha rivelato una forte associazione di MEIS1 come causa principale di RLS in tutti i pazienti.

La connessione RLS-sindrome dell’intestino irritabile

Il meccanismo alla base della comorbidità tra RLS e IBS non è ancora chiaro; Sono state proposte alcune ipotesi, tra cui la sindrome da sovracrescita batterica (SIBO), l’attivazione dei mastociti, le anomalie sensoriali del dolore, la carenza di ferro e il metabolismo della vitamina D. La SIBO è stata considerata un potenziale fattore eziologico nell’IBS (la SIBO è trattata in MALATTIE DELL’APPARATO DIGERENTE nella sezione MALATTIE di questo sito). Una recente meta-analisi basata su un ampio set di dati di studi caso-controllo ha suggerito una maggiore prevalenza di SIBO nei pazienti con IBS rispetto ai controlli sani. Una maggiore prevalenza di SIBO è stata riscontrata anche negli studi RLS. È interessante notare che la rifaximina, che è un antibiotico per la SIBO, è stata trovata migliorare sia i sintomi IBS che i sintomi della RLS. L’infiammazione della mucosa di basso grado, in particolare l’attivazione dei mastociti, può essere un fattore che contribuisce alla patogenesi dell’IBS. Uno studio ha dimostrato che la sindrome da attivazione dei mastociti (MCAS) è comune nei pazienti con sintomi di sovrapposizione di IBS / diarrea funzionale.

Un altro recente studio trasversale ha indicato che RLS è associato alla MCAS. Questi studi rivelano che i potenziali collegamenti tra RLS e IBS potrebbero essere l’infiammazione e le alterazioni immunitarie. Le anomalie sensoriali del dolore sono comuni sia nella RLS che nell’IBS, che potrebbero essere il meccanismo della loro comorbilità. L’iperalgesia statica meccanica, che riflette una sensibilizzazione centrale, è stata confermata in pazienti con RLS primaria e secondaria. I pazienti con RLS primaria hanno mostrato iperalgesia a pressione contundente, puntura di spillo e vibrazioni. I pazienti con RLS secondaria associato a neuropatia delle piccole fibre hanno mostrato iperalgesia termica al freddo (mediata dalla fibra A), al calore (mediata dalla fibra C) e alla puntura di spillo. L’ipersensibilità viscerale può spiegare i sintomi tipici dell’IBS, come movimenti intestinali improvvisi / urgenti, dolore addominale o gonfiore, in un sottogruppo di pazienti (30-40%). L’ipereccitabilità del sistema nervoso centrale, infatti, gioca un ruolo importante nella fisiopatologia del colon irritabile.

Fisiopatologia

Nella sindrome idiopatica delle gambe senza riposo, una disfunzione del sistema dopaminergico e le riserve di ferro in specifiche regioni del cervello diminuiscono. Potrebbe esserci un’eredità autosomica dominante; ci sono state segnalazioni di diversi grandi parenti con differenti loci di suscettibilità con sindrome delle gambe senza riposo. Ciò suggerisce una base genetica per la malattia. Squilibrio calcio/fosfato, anemia, carenza di ferro e anomalie subcliniche dei nervi periferici possono essere coinvolti nella fisiopatologia della sindrome uremica delle gambe senza riposo. Anche la carenza di vitamina D e il metabolismo del calcio, la preeclampsia, una forte storia familiare, bassi livelli sierici di ferro e ferritina, alti livelli di estrogeni possono svolgere un ruolo nella gravidanza. La fisiopatologia del ferro nella RLS è stata ampiamente studiata. Si basa sull’osservazione che la diminuzione del ferro periferico e l’anemia da carenza di ferro sono fortemente associati alla RLS. Inoltre, le condizioni che alterano lo stato del ferro, come la gravidanza e l’insufficienza renale, sono fattori di rischio per RLS, i cui sintomi sono alleviati dal trattamento della carenza di ferro.

Tuttavia, la normale ferritina sierica si trova nella maggior parte dei pazienti con RLS, suggerendo la presenza di possibili diversi meccanismi fisiopatologici che coinvolgono il metabolismo del ferro. Studi condotti in pazienti con normali riserve di ferro periferico hanno portato all’ipotesi che lo stato del ferro del sistema nervoso centrale potrebbe essere più importante nella RLS. Infatti, ferritina nel liquido cerebrospinale (CSF) ridotta e ferro nel cervello diminuito sono state riportate in pazienti con RLS con ferritina sierica normale. La carenza di ferro cerebrale è stata dimostrata in campioni neuropatologici e alla risonanza magnetica (MRI) che coinvolge, soprattutto, la substantia nigra e, in misura minore, il putamen, il caudato e il talamo. Questa carenza di ferro cerebrale regionale è collegata a una ridotta attività della proteina regolatrice del ferro-1 sui microvasi, una proteina coinvolta nel trasporto e nello stoccaggio del ferro nel cervello, in particolare nelle cellule della substantia nigra. Pertanto, anche in presenza di un normale stato di ferro periferico, può verificarsi una diminuzione dell’apporto e dell’accumulo di ferro in specifiche regioni cerebrali con una riduzione del recettore della transferrina sulle cellule endoteliali della barriera ematoencefalica.

Le principali conseguenze della carenza di ferro nel cervello sono l’ipossia e la perdita di mielina. A sua volta, questo deficit di mielina di specifiche aree cerebrali profonde potrebbe contribuire ai sintomi di RLS alterando l’integrazione sensomotoria. C’è una visione integrata con l’omeostasi del ferro e la rete della dopamina. La fisiopatologia dopaminergica della RLS trova i suoi fondamenti nella scoperta della drammatica risposta agli agenti dopaminergici (prima Levodopa, all’inizio degli anni ’80, poi agonisti della dopamina), che implica una probabile carenza cerebrale dopaminergica. Tuttavia, alcuni studi hanno fatto luce su una serie più complessa e in parte sorprendente di meccanismi fisiopatologici che coinvolgono il metabolismo della dopamina nel cervello. Il livello del metabolita della dopamina acido omovanillico (HVA) nel liquido cerebrospinale è risultato aumentato nei pazienti con RLS, suggerendo un aumento della produzione di dopamina, cioè, controintuitivamente, uno stato iper-dopaminergico.

Inoltre, i meccanismi fisiopatologici del ferro e della dopamina sembrano essere correlati tra loro, poiché la via ipossica, attivata dallo squilibrio del ferro cerebrale, interferisce con il metabolismo della dopamina, attivando la cascata enzimatica producendo una maggiore sintesi della dopamina. Ne consegue che distinguere RLS primaria da secondario sulla base della carenza di ferro potrebbe essere discutibile, poiché il ferro è coinvolto nella fisiopatologia anche quando la carenza di ferro non è evidente. D’altra parte, alcuni autori includono la carenza di ferro nella definizione di RLS primaria a causa del suo ruolo essenziale nella genesi della malattia. Inoltre, è stato dimostrato che, oltre alla dopamina, l’adenosina e altri neurotrasmettitori come il glutammato sono coinvolti nella fisiopatologia della RLS e questo porterebbe a nuovi trattamenti che agiscono su questi sistemi. Ad esempio, il perampanel (un antagonista selettivo dei recettori AMPA del glutammato) ha dimostrato efficacia in alcune serie di pazienti con RLS.

Presentazione clinica

La RLS è un disturbo sensomotorio caratterizzato da sintomi tipici con un peculiare modo di presentazione circadiano. I pazienti lamentano un forte, irresistibile bisogno di muovere le gambe, spesso accompagnato da sensazioni di disagio in profondità nelle gambe. L’impulso in genere inizia o peggiora durante i periodi di inattività (ad esempio, sdraiato o seduto) e viene alleviato dal movimento, come camminare o allungarsi. I sintomi si verificano di sera o di notte e possono peggiorare progressivamente durante la notte, ma tendono a risolversi spontaneamente nelle prime ore del mattino. I termini che i pazienti usano per descrivere i sintomi includono gattonare, strisciare, tirare, prurito, disegnare o allungarsi, tutti localizzati alle strutture profonde piuttosto che alla pelle. La parestesia da dolore e formicolio del tipo che si verifica nella neuropatia periferica dolorosa è solitamente assente e non c’è sensibilità al contatto della pelle. I sintomi possono variare da alcuni pazienti che hanno problemi molto lievi ad altri che hanno gravi disturbi del sonno e disturbi della qualità della vita.

I sintomi tipicamente peggiorano verso la fine della giornata e raggiungono il massimo durante la notte, quando compaiono entro 15-30 minuti da quando ci si sdraia a letto. Nei casi più gravi i sintomi possono manifestarsi all’inizio della giornata mentre il paziente è seduto, interferendo così con la partecipazione alle riunioni, la seduta al cinema e attività simili. Nei casi più lievi, i pazienti si agitano, si muovono a letto e scalciano o massaggiano le gambe per trovare sollievo. Occasionalmente, le braccia possono essere colpite. I pazienti con sintomi più gravi si sentono costretti ad alzarsi dal letto e camminare sul pavimento per alleviare i sintomi. I movimenti periodici delle gambe durante il sonno sono caratterizzati da una dorsiflessione forzata e involontaria del piede che dura da 0,5 a cinque secondi e si verifica ogni 20-40 secondi durante il sonno. Potrebbero verificarsi contrazioni agli arti durante il sonno. Questi si verificano nell’80% dei pazienti con RLS.

L’esame obiettivo è generalmente normale nei pazienti con sindrome delle gambe senza riposo. Viene eseguito per identificare le cause secondarie.

Criteri diagnostici essenziali (tutti devono essere soddisfatti):

  • C’è un bisogno incontrollabile di muovere gli arti inferiori e può essere accompagnato da sensazioni spiacevoli e spiacevoli.
  • La voglia di muovere le estremità è minore durante il giorno ma peggiora progressivamente di sera e di notte. I sintomi compaiono anche a riposo o durante i periodi di sonno e inattività.
  • L’impulso a muovere gli arti inferiori può essere parzialmente o completamente alleviato deambulando o allungando le gambe. Finché l’attività viene continuata, i sintomi sono lievi o assenti.
  • La voglia di muovere gli arti inferiori peggiora durante la sera e rende impossibile dormire. Pertanto, il paziente è spesso affaticato durante il giorno.
  • La presenza di questi sintomi non deve essere attribuita ad altre condizioni comportamentali, come discinesia tardiva, crampi alle gambe, spasmi muscolari o disagio dalla posizione.

I movimenti delle gambe sono generalmente involontari e possono comportare movimenti improvvisi di dorsiflessione che possono durare 1-5 secondi e ripresentarsi ogni 30-40 secondi durante il sonno. La storia familiare positiva è comune nei bambini. L’esame fisico è generalmente normale. Tuttavia, il paziente deve essere esaminato per escludere un disturbo neurologico, radicolopatia o morbo di Parkinson.

Diagnostica medica

Non ci sono test specifici tranne quelli per escludere cause secondarie. L’analisi del sangue viene eseguita per escludere anche altre cause. L’elettromiografia (EMG) e gli studi sulla conduzione nervosa vengono eseguiti se si sospetta una radicolopatia o una neuropatia. La polisonnografia viene spesso eseguita per quantificare la frequenza dei movimenti delle gambe e caratterizzare il modello del sonno. Un polisonnogramma notturno può essere utile per quantificare i movimenti periodici delle gambe del sonno (PLMS), che sono movimenti stereotipati delle gambe, che si verificano in circa il 90% dei pazienti con RLS. Sono caratterizzati dall’estensione dell’alluce con flessione parziale della caviglia, del ginocchio e talvolta dell’anca, solitamente bilateralmente ma non sempre in modo sincrono.

Occasionalmente possono essere coinvolti gli arti superiori. Il PLMS può essere utilizzato come criterio diagnostico accessorio, insieme alla risposta al trattamento dopaminergico, specialmente nei pazienti con RLS di difficile diagnosi. Possono fornire informazioni sulla gravità della RLS e sulla quantità di instabilità e frammentazione del sonno, poiché i PLMS sono tipicamente associati a un aumento della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna e spesso anche a un’eccitazione. Ciò potrebbe spiegare il meccanismo mediante il quale RLS può aumentare il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari, anche se non ci sono prove nette di un’associazione tra RLS e rischio cardiovascolare.

Terapia farmacologica

Evitare caffeina in eccesso, antidepressivi, antipsicotici, antiemetici bloccanti la dopamina e antistaminici ad azione centrale. Breve dialisi giornaliera nei pazienti con insufficienza renale, sostituzione del ferro, esercizio fisico, massaggi e calore possono alleviare i sintomi. Gli agonisti della dopamina inclusi pramipexolo, ropinirolo, rotigotina e cabergolina portano a sintomi ridotti, migliore qualità del sonno e qualità della vita. Il pramipexolo e il ropinirolo hanno effetti avversi tra cui dipendenza dal gioco d’azzardo e aumento di peso estremo.

Può essere utilizzato anche il cerotto transdermico rotigotina. È ben tollerato e ha un rischio relativamente basso di aumento clinicamente significativo della sindrome delle gambe senza riposo. In un’ampia meta-analisi che ha coinvolto 3286 partecipanti, il pramipexolo ha dimostrato di migliorare i sintomi dei pazienti con RLS primaria da moderato a grave e forse migliore del ropinirolo. In un piccolo studio, la rotigotina ha migliorato i movimenti periodici degli arti e i sintomi della sindrome delle gambe senza riposo a breve termine tra i pazienti dializzati.

L’uso di Gabapentin o Pregabalin deve essere preso in considerazione per il trattamento iniziale di quei pazienti che hanno gravi disturbi del sonno, comorbilità insonnia, ansia o dolore cronico. I farmaci sono efficaci ovunque da 1-5 anni, ma hanno anche effetti avversi che riducono la loro compliance. oggi, il trattamento di prima linea è un ligando del canale del calcio alfa2 delta o un agonista del recettore della dopamina. Le benzodiazepine (clonazepam) sono comunemente usate, sebbene senza uno specifico razionale farmacodinamico, a parte il sollievo dall’ansia associata. Le benzodiazepine (clonazepam) possono essere tranquillamente utilizzate durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza a bassi dosaggi (0,25-1 mg una volta al giorno).

L’integrazione del ferro

Considerando la fisiopatologia della malattia, la carenza di ferro sistemica deve sempre essere ricercata perché la sola integrazione di ferro può alleviare i sintomi della RLS. Ciò è valido anche in caso di peggioramento dei sintomi in pazienti in terapia stabile, che possono mostrare un basso livello di ferro periferico come causa di scompenso di un controllo della malattia precedentemente stabile. Il paziente deve essere informato che la risposta alla somministrazione di ferro è generalmente graduale, a differenza di altri farmaci utilizzati nel trattamento del disturbo. Il ferro per via endovenosa è necessario anche quando la ferritina sierica non è molto bassa, perché l’assorbimento del ferro nel tratto intestinale non è efficace a meno che non vi sia carenza di ferro sistemica. Esiste infatti un sistema di regolazione endogeno per l’assorbimento del ferro orale, in condizioni fisiologiche, che impedisce al paziente un’eccessiva concentrazione sierica di ferro.

Diagnosi differenziale

  • Discinesia tardiva
  • Acatisia
  • Crampi alle gambe
  • Malattia vascolare
  • Spasmi muscolari
  • Radicolopatia

Prognosi

In circa il 70% dei pazienti, i sintomi progrediscono e diventano da moderati a gravi. Oltre alle gambe, alcuni pazienti possono iniziare a manifestare gli stessi sintomi nelle braccia. Nel complesso, i sintomi sono meno gravi al mattino e peggiorano durante la sera e la notte. In alcuni pazienti, i sintomi sono così gravi da invalidare, interrompere il sonno e causare stanchezza durante il giorno. Gli studi dimostrano che i pazienti con gambe irrequiete sono inclini a ipertensione, mal di testa e difficoltà del sonno. La qualità della vita per la maggior parte dei pazienti è scarsa.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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