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Malattie delle “triplette” sotto indagine: capire la loro biologia per i risvolti utili sociali e sanitari

Grazie alla medicina moderna, gli esseri umani tendono a vivere molto più a lungo di prima. Sfortunatamente, questo apre anche una finestra più ampia per lo sviluppo di malattie croniche a insorgenza tardiva, come le malattie neurodegenerative. Nonostante una considerevole ricerca sia dedicata allo sviluppo di una cura per malattie come la sclerosi laterale amiotrofica, attualmente non ci sono trattamenti efficaci. La maggior parte di queste malattie neurologiche ha una cosa in comune: un accumulo di proteine ​​anomale attorno ai neuroni. I ricercatori concordano sul fatto che queste proteine ​​fabbricate in modo improprio diventano progressivamente più tossiche interagendo con proteine ​​sane, interrompendo le loro funzioni. Questa immagine, tuttavia, potrebbe essere incompleta. In un recente studio pubblicato sul Journal of Cell Biology, gli scienziati del Daegu Gyeongbuk Institute of Science and Technology, in Corea, hanno scoperto il meccanismo d’azione mediante il quale proteine ​​anomale liberano effettivamente la tossicità intrinseca, ma normalmente latente, di una proteina naturale in neuroni, che causano difetti nei dendriti (parti ramificate di un neurone che si connettono al neurone successivo).

Pertanto, i loro risultati forniscono una certa chiarezza su ciò che accade effettivamente nei neuroni malati. Sebbene i ricercatori si siano concentrati sulla malattia di Machado-Joseph (MJD), le implicazioni dei loro risultati sono rilevanti anche per altre malattie dello stesso tipo. La MJD è chiamata anche atassia spinocerebellare di terzo tipo (SCA3) ed è una neurodegenerazione piuttosto rara, con una prevalenza media globale di 4 persone su 100000. Si presenta in tre forme con varia sintomatologia nervosa. Una caratteristica che è sempre presente però è l’oftalmoplegìa o paralisi dei nervi del movimento oculare. Il parkinsonismo può essere un altro sintomo precoce. Come tutte le altre malattie dello stesso tipo (mutazioni poli-Q) cui appartiene anche la malattia di Huntington, non c’è cura ed è possibile solo una terapia sintomatica e riabilitativa dove possibile. Gli scienziati coreani, dunque, in primo luogo, hanno esaminato i dati esistenti per trovare geni candidati che erano espressi in modo anormale nei pazienti con MJD e nei modelli di topo.  Sulla base dei risultati e utilizzando moscerini MJD come modelli animali, hanno identificato un fattore di trascrizione problematico.

Questa proteina che controlla e regola la trascrizione dal DNA di altre proteine si chiama NF-κB. Nelll’uomo questo fattore è conosciutissimo nell’ambito del sistema immunitario perché permette la sintesi di numerose citochine. Nella drosofila questa proteina si chiama Relish e serve alla sopravvivenza neuronale, alla costruzione delle sinapsi ed altro ancora. Sebbene questo fattore di trascrizione sia essenziale per il corretto funzionamento e lo sviluppo dei dendriti, i ricercatori hanno scoperto che qualcosa andava storto quando c’erano proteine MJD anormali. Attraverso molteplici esperimenti successivi, hanno chiarito una lunga catena di interazioni inibitorie / promotrici tra proteine native che, a un certo punto, si scontrano con le proteine anomale accumulate e precipitano in una “deregolamentazione” di NF-κB o Relish. A sua volta, questa regolazione impropria sblocca la tossicità latente di NF-kB. Nella Drosophila polyQ, i difetti dendritici indotti da polyQ richiedono la scissione enzimatica di Relish mediata dalla caspasi-8 per generare il frammento N-terminale, Rel68. Questo viene successivamente trasferito dentro il nucleo attraverso un vettore proteico chiamato Caronte.

Rel68 da solo ha indotto tossicità neuronale causando difetti comportamentali nei moscerini, I ricercatori hanno anche identificato due nuovi bersagli trascrizionali, Tup e Pro, che mediano la tossicità neuronale indotta da Rel68. Il professor Sung Bae Lee, responsabile dello studio, ha commentato le implicazioni pratiche dei risultati: “I nostri risultati aprono una nuova strada verso la ricerca di cure per le malattie neurodegenerative creando farmaci basati sull’inibizione che prendono di mira fattori tossici latenti regolati in modo improprio. Tali nuovi potenziali trattamenti mirerebbero direttamente alle prime fasi del danno neuronale, fermando i disturbi neurologici proprio sul loro percorso. Questo studio accende anche un faro di speranza per molti paesi che stanno lottando per affrontare i problemi di una società che invecchia. Il nostro Paese, la Corea, diventerà una società super-anziana nel prossimo futuro e la creazione di un sistema sociale adeguato a prendersi cura e curare le persone con malattie neurodegenerative si sta trasformando in una questione sociale urgente”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Han MH et al., Lee SB. J Cell Biology 2020 Dec; 219(12).

Kwon MJ et al. PNAS USA 2018; 115(45):10748-757.

Chung CG et al. Cell Rep. 2017 Jul 11; 20(2):356-369. 

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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