La Sclerodermìa

Introduzione

Malattia cronica a eziologia sconosciuta ma di tipo ajutoimmune, caratterizzata da fibrosi diffusa, alterazioni degenerative e anomalie vascolari della cute (sclerodermia), delle strutture articolari e degli organi interni (particolarmente esofago, tratto gastroenterico, polmone, cuore e rene). La sclerosi sistemica si verifica con una frequenza circa 4 volte maggiore nelle donne ed è relativamente rara nei bambini. Le forme localizzate di sclerodermia si manifestano come chiazze circoscritte (morfea) o come sclerosi lineare dei tegumenti e dei tessuti immediatamente sottostanti, senza interessamento sistemico. La malattia mista del tessuto connettivo (Mixed Connective Tissue Disease, MMTC) riunisce caratteristiche della sclerodermia (p. es., il fenomeno di Raynaud e la disfunzione esofagea), con tratti clinici e sierologici del LES, della polimiosite o dell’AR. I pazienti con MMTC hanno titoli altissimi di Ac sierici che reagiscono con proteine nucleari.

Epidemiologia e prevalenza

Sulla base dei criteri primari dell’American Rheumatism Association del 1980, sono state identificate prevalenza e incidenza variabili di SSc per località geografiche, con basse stime dal nord Europa e dal Giappone (prevalenza: <150 per 1 milione, incidenza: <10 per 1 milione all’anno) e stime più elevate di Stati Uniti, Canada, Europa meridionale e Australia (prevalenza:> 150 per 1 milione, incidenza:> 10 per 1 milione all’anno). Uno studio che ha valutato la prevalenza di varie condizioni reumatiche ha rilevato che la SSc colpisce circa 49.000 individui negli Stati Uniti. Tuttavia, con i criteri aggiornati e più sensibili dell’American College of Rheumatology-European League against Rheumatism 2013, gli attuali tassi di prevalenza e incidenza di SSc sono probabilmente più alti.

Eziologia

Sebbene l’eziologia della SSc sia scarsamente compresa, come per molte malattie autoimmuni, una serie di complessi fattori genetici e ambientali sono stati implicati nella malattia. Studi sui gemelli hanno rivelato una bassa concordanza per la malattia; tuttavia, la presenza di anticorpi antinucleari era significativamente più concordante tra i gemelli monozigoti, suggerendo che la genetica ereditaria può predisporre allo sviluppo di SSc ma che potrebbe essere necessario un secondo insulto per iniziare la patogenesi. Studi di associazione a livello di genoma (GWAS) in molte malattie autoimmuni hanno identificato mutazioni causali putative simili nei loci genici immuno-correlati (STAT4, IRF5, CD247 e uno svariato numero di geni HLA diversi) nella popolazione caucasica. Pertanto, il contributo dei cambiamenti genetici individuali nella SSc è probabilmente influenzato da una forte componente ambientale. L’analisi dei vari aplotipi HLA nella sclerodermia ha evidenziato una significativa correlazione solo tra Sclerosi sistemica e l’HLA-DR5 e un’aumentata frequenza di HLA-DR1 in pazienti con sindrome CREST.

Persino il ruolo delle modifiche genetiche indotto dall’ambiente è stato invocato in aiuto dei ricercatori per comprendere l’origine di questa patologia. SSc ha basi genetiche, ma si ritiene che anche un insulto ambientale sia associato all’insorgenza della malattia. Le modificazioni epigenetiche mediano l’interazione tra l’esposizione ambientale e il codice genetico e sono ereditabili. In quanto tali, possono essere considerati un ulteriore livello di regolazione da considerare per il targeting terapeutico. Nel 2006, uno studio ha dimostrato che il trattamento con DNMT e inibitori HDAC (tricostatina A [TSA]) ha portato alla normalizzazione dei livelli di collagene nei fibroblasti dermici coltivati. Questa repressione della produzione di collagene era collegata al gene FLI1; in particolare, il trattamento con inibitori epigenetici ha invertito l’alta metilazione presente sul promotore FLI1 nei fibroblasti e nelle biopsie SSc, con conseguente normalizzazione dei livelli di collagene. Questo studio è stato il primo a dimostrare un collegamento tra i cambiamenti epigenetici e il potenziale fibrotico nei fibroblasti dermici coltivati con SSc.

Nel 2007, uno studio ha utilizzato lo stesso inibitore HDAC (TSA) nei fibroblasti dermici e ha dimostrato che l’inibitore ha determinato una ridotta trascrizione di ColA1 indotta dalle citochine e una sovraregolazione dell’inibitore del ciclo cellulare p21, con conseguente riduzione della proliferazione dei fibroblasti. Sulla base di queste informazioni originali, gli scienziati ritengono che debba esistere una qualche fattore ambientale che si insinua fra le “pieghe“ della suscettibilità genetica ed immunitaria della malattia.

Gli scienziati del programma Scleroderma del Michigan Medicine hanno studiato il potenziale legame tra autoanticorpi, attivazione delle cellule mieloidi e progressione della fibrosi polmonare in pazienti con sclerosi sistemica e malattia polmonare associata (Ssc-ILD), scoprendo che questi singoli fattori cooperano insieme per promuovere e far progredire la fibrosi polmonare. La ricerca ha scoperto che una proteina, l’osteopontina, potrebbe essere responsabile dell’attivazione delle cicatrici polmonari. La scoperta è stata fatta valutando tre coorti di pazienti con sclerosi sistemica e il loro sistema immunitario. I livelli di osteopontina in un dato momento erano prognostici per il futuro deterioramento della funzione polmonare, secondo lo studio. La ricerca ha anche evidenziato come la quantità di osteopontina circolante nei pazienti con SSc-ILD sia stata amplificata da alcune cellule, tra cui il fattore stimolante le colonie monocitarie autocrine e l’interleuchina-6, una citochina che aiuta a regolare il sistema immunitario. Infatti tocilizumab, un recettore anti-interleuchina-6 e farmaco immunosoppressore spesso usato per trattare l’artrite reumatoide, come obiettivo per ridurre i livelli di osteopontina nei pazienti con sclerosi

Sintomi, segni e diagnosi

La Sclerosi sistemica varia per gravità ed evoluzione; le sue manifestazioni vanno dall’ispessimento cutaneo generalizzato (sclerosi sistemica con sclerodermia diffusa) che può causare interessamento viscerale rapidamente progressivo e spesso fatale, a una forma contraddistinta da interessamento cutaneo ridotto (spesso limitato al viso e alle dita) e lenta progressione, di solito di svariati decenni, prima che si manifesti un quadro clinico completo di caratteristico coinvolgimento viscerale. La seconda forma viene chiamata sclerodermia cutanea limitata o sindrome CREST (Calcinosi, Raynaud’s fenomeno, Esofagite, Sclerodattilia, Teleangectasie). Esistono inoltre sindromi sovrapposte; p. es., la sclerodermatomiosite (cute ispessita e debolezza muscolare non distinguibile dalla polimiosite); MMTC; e una sindrome muscolo-scheletrica indotta chimicamente da alcuni veleni sistemici, come accaduto nella sindrome da olio tossico ingerito che si è verificata nella città di Madrid nel 1981 e che ha colpito circa 20000 persone.

Manifestazioni cliniche

Le manifestazioni iniziali più frequenti nella sclerosi sistemica sono il fenomeno di Raynaud e il rigonfiamento insidioso delle parti distali degli arti, con ispessimento graduale della cute delle dita. La poliartralgia è anche predominante. Fra le prime manifestazioni della malattia si annoverano, occasionalmente, anche disturbi GI (p. es., pirosi gastrica, disfagia) e respiratori (dispnea).

Cute: l’ispessimento è simmetrico e può essere limitato alle dita (sclerodattilia) e ai segmenti distali degli arti superiori o può colpire la maggior parte o tutto il corpo. Col progredire della malattia la cute diventa tesa, lucida e iperpigmentata; il viso diventa una maschera; e appaiono teleangectasie sulle dita della mano, sul petto, sul viso, sulle labbra e sulla lingua. Si sviluppano calcificazioni sottocutanee (calcinosi circoscritta), abitualmente sulla punta delle dita (polpastrelli) e sulle prominenze ossee. La microscopia capillare del letto ungueale evidenzia anse capillari dilatate con aree di perdita del letto microvascolare normalmente visibile a quel livello. La biopsia della cute ispessita dimostra un aumento delle fibre compatte del collageno dermico, l’assottigliamento dell’epidermide e l’atrofia delle appendici dermiche. Vi possono essere accumuli di linfociti T di grandezza variabile nel derma e nel sottocute, che può essere anche sede di estesa fibrosi.

Apparato muscolo-scheletrico: rumori di crepitazione si possono sviluppare sulle articolazioni (particolarmente nel ginocchio), nelle guaine tendinee (tendiniti) e nelle grandi borse sierose, dovuti alla deposizione di fibrina sulle superfici sinoviali. Le contratture in flessione delle dita, dei polsi e dei gomiti sono dovute alla fibrosi della membrana sinoviale, delle strutture molli peri-articolari e della pelle. Ulcere trofiche sono frequenti, specialmente sulla punta delle dita, nelle zone soprastanti le articolazioni delle dita o sui noduli calcifici.

Tratto gastro-intestinale: la disfunzione esofagea è il disturbo GI più frequente e si manifesta, prima o poi, nella maggior parte dei casi. La disfagia (manifestata da svariati tipi di sensazioni anormali durante la deglutizione) è inizialmente causata da alterazione della motilità esofagea, ma più tardi può essere dovuta a reflusso gastroesofageo e a formazione secondaria di stenosi. Sono comuni il riflusso di acido, dovuto all’incontinenza dello sfintere esofageo inferiore e l’esofagite peptica con possibile ulcerazione e stenosi. L’esofago di Barrett si manifesta in 1/3 dei pazienti con sclerodermia; questi pazienti hanno un aumentato rischio di complicanze (p. es., stenosi, adenocarcinoma). L’ipomotilità del piccolo intestino può essere associata a malassorbimento dovuto all’eccessivo sviluppo di batteri anaerobi intestinali. Si possono avere cisti intestinali (pneumatosi cistoide intestinale) in seguito a degenerazione della muscularis mucosae e alla penetrazione d’aria nella sottomucosa della parete intestinale. Dilatazioni caratteristiche a forma di sacculi possono svilupparsi nel colon e nell’ileo a causa dell’atrofia della muscolatura liscia di questi segmenti. La cirrosi biliare può essere associata con sindrome CREST.

Apparato cardiorespiratorio: la fibrosi polmonare causa una precoce alterazione nello scambio dei gas che conduce a dispnea da sforzo. Possono verificarsi pleuriti e pericarditi. Il coinvolgimento polmonare generalmente progredisce in modo subdolo, molto variabile da individuo a individuo. Si può sviluppare un’ipertensione polmonare a causa della fibrosi interstiziale e peribronchiale o per l’iperplasia dell’intima delle piccole arterie polmonari; quest’ultimo reperto è associato alla sindrome CREST. Le aritmie cardiache, i disturbi di conduzione e altre anomalie dell’ECG sono frequenti. ECG ambulatoriali in pazienti con interessamento polmonare o cardiaco, rivelano battiti ectopici ventricolari nel 67% dei casi; tale reperto è stato fortemente correlato a morte improvvisa. L’insufficienza cardiaca può essere in rapporto all’ipertensione polmonare e al cuore polmonare secondario oppure alla sostituzione fibrosa del muscolo cardiaco. L’insufficienza cardiaca tende a cronicizzarsi e a rispondere male al trattamento.

Apparato renale: malattie renali gravi possono svilupparsi come conseguenza dell’iperplasia dell’intima delle arterie interlobulari e arcuate e si manifestano abitualmente con l’insorgenza improvvisa di un’ipertensione grave o maligna che, se non trattata, è rapidamente seguita da insufficienza renale progressiva e irreversibile, in alcuni mesi letale. Tuttavia, la moderna aggressiva terapia antiipertensiva ha ottenuto sopravvivenza S 2 anni per la maggior parte dei pazienti, sebbene non tutti rispondano a questa terapia e alcuni vadano incontro a insufficienza renale nonostante il buon controllo della PA sistemica (v. Terapia, oltre).

Esami di laboratorio

La sclerosi sistemica conclamata è facilmente diagnosticata su base clinica. Gli anticorpi non specifici e la tipizzazione HLA sono di grande interesse per la ricerca. Il test per il FR è positivo nel 33% dei pazienti affetti da sclerosi sistemica e gli ANA nel 90%; gli ANA spesso mostrano un pattern antinucleolare. Un Ac che reagisce con la proteina centromerica (Ac anticentromero) è presente nel siero di un’alta percentuale di pazienti affetti da sindrome CREST. L’Ag anti-SCL-70 (topoisomerasi I) è una proteina legante il DNA sensibile alla nucleasi. I pazienti con sclerodermia diffusa hanno con maggiori probabilità anticorpi anti-SCL-70. Gli anticorpi anti-SCL-70 sono stati associati alla presenza di patologia vascolare periferica e di fibrosi interstiziale polmonare, ma non hanno valore predittivo rispetto al coinvolgimento cardiaco, renale o alla sopravvivenza.

Gli scienziati del programma Scleroderma del Michigan Medicine hanno studiato il potenziale legame tra autoanticorpi, attivazione delle cellule mieloidi e progressione della fibrosi polmonare in pazienti con sclerosi sistemica e malattia polmonare associata (Ssc-ILD), scoprendo che questi singoli fattori cooperano insieme per promuovere e far progredire la fibrosi polmonare. La ricerca ha scoperto che una proteina, l’osteopontina, potrebbe essere responsabile dell’attivazione delle cicatrici polmonari. La scoperta è stata fatta valutando tre coorti di pazienti con sclerosi sistemica e il loro sistema immunitario. I livelli di Osteopontin in un dato momento erano prognostici per il futuro deterioramento della funzione polmonare, secondo lo studio. La ricerca ha anche evidenziato come la quantità di osteopontina circolante nei pazienti con SSc-ILD sia stata amplificata da alcune cellule, tra cui il fattore stimolante le colonie G-CSF e l’interleuchina-6, una citochina che aiuta a regolare il sistema immunitario. Infatti si intende usare in futuro il tocilizumab, un antagonista dell’IL-6  e farmaco immunosoppressore spesso usato per trattare l’artrite reumatoide, come obiettivo per ridurre i livelli di osteopontina nei pazienti con sclerosi sistemica.

Prognosi

Il decorso è variabile e imprevedibile, ma abitualmente lento. La maggior parte dei pazienti mostra alla fine segni di interessamento viscerale. La prognosi è infausta se sono presenti precoci complicanze cardiache, polmonari o renali. In ogni caso la malattia può rimanere circoscritta e non progredire per lunghi periodi di tempo, nei pazienti affetti da sindrome CREST; si sviluppano alla fine sempre altre alterazioni viscerali (p. es., l’ipertensione polmonare, dovuta all’alterazione vascolare del polmone, una forma particolare di cirrosi biliare), ma il decorso di questa forma di Sclerosi sistemica è spesso benigno.

Terapia farmacologica

Non esistono farmaci capaci di guarire la sclerosi sistemica influenzare in modo significativo la storia naturale della sclerosi sistemica, benché diversi preparati possano essere utilizzati nel trattamento di sintomi specifici o di patologie d’organo. I corticosteroidi possono essere utili nei pazienti affetti da una miosite invalidante, da sinovite o da MMTC. La somministrazione prolungata (>1,5 anni) di penicillamina (0,5-1 g/die) può portare alla riduzione dell’ispessimento cutaneo e della quota di nuove complicanze viscerali. Il farmaco è abitualmente iniziato alla dose di 250 mg/die e aumentato per migliorare la tolleranza a intervalli di vari mesi. Vari farmaci immunosoppressori, incluso il metotrexato e clorambucile sono stati utili in saltuari casi di sclerosi sistemica, ma non sono emersi benefici.

La nifedipina alla dose di 20 mg tid o come tollerata può migliorare il fenomeno di Raynaud. L’esofagite da riflusso migliora con pasti frequenti e piccoli, con gli antiacidi e gli H2 antagonisti (p. es., con la cimetidina 300 mg qid, 30 min prima dei pasti e prima di coricarsi), con gli inibitori della pompa protonica e facendo dormire il paziente con la testa del letto sollevata. Le stenosi esofagee possono richiedere una dilatazione periodica; si è avuto successo nella correzione del riflusso gastroesofageo con interventi di gastroplastica. La tetraciclina a dosi di 1 g/die PO e/o altri antibiotici a largo spettro sopprimono l’aumentata proliferazione della flora intestinale e possono migliorare i sintomi di malassorbimento, causati dalla colonizzazione batterica delle anse intestinali dilatate. La fisioterapia può essere utile per conservare il tono muscolare, ma è inefficace nella prevenzione delle contratture.

Per la patologia renale, i farmaci di scelta sono gli ACE inibitori. Sono stati usati con un certo successo altri vasodilatatori (p. es., il minoxidil). Tutti questi farmaci sono efficaci nel controllare l’ipertensione e aiutano a salvaguardare la funzione renale. Quando il trattamento non è in grado di prevenire una malattia renale all’ultimo stadio, si può ricorrere a un trapianto e alla dialisi, anche se la mortalità rimane alta.

Targeted therapy

Gli inibitori dei pathways di segnalazione cellulare sono una svolta nell’approccio terapeutico di questa condizione. Sono sicuramente più specifici e molto meno tossici dei vecchi immunosoppressori. Analisi retrospettive di studi clinici negativi hanno identificato gruppi di pazienti in cui un particolare farmaco potrebbe essere stato efficace e queste informazioni potrebbero essere utilizzate per informare la progettazione di futuri studi più ampi. Come previsto, la designazione intrinseca del sottoinsieme sembra svolgere un ruolo importante in risposta alla terapia. Ad esempio, i pazienti con SSc classificati nel sottogruppo intrinseco infiammatorio hanno maggiori probabilità di rispondere a micofenolato mofetile e abatacept, mentre i pazienti appartenenti al sottogruppo intrinseco fibro-proliferativo possono avere maggiori probabilità di beneficiare di imatinib mesilato o dasatinib.

Alcuni lavori hanno anche identificato popolazioni di pazienti che sono peggiorate durante la terapia, come i pazienti infiammatori con dasatinib, una considerazione altrettanto importante nella scelta della terapia. È importante sottolineare che, sebbene la classificazione del sottoinsieme intrinseco sia un modo utile per dividere i pazienti con SSc, alcuni lavori hanno dimostrato che i percorsi specifici che sono rilevanti per il meccanismo d’azione di un farmaco dovrebbero essere valutati direttamente. Uno di questi casi può essere la necessità di una alta segnalazione dei recettori dei fattori di crescita PDGF e TGF-b di tipo 1 per il miglioramento indotto da nilotinib.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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