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Poliposi adenomatosa familiare

Introduzione

La poliposi adenomatosa familiare (FAP) è una sindrome da poliposi autosomica dominante con vari gradi di penetranza. Se non trattati, i pazienti svilupperanno da centinaia a migliaia di polipi in tutto il colon e nel retto. I polipi si sviluppano spesso nei primi anni dell’adolescenza e provocano un rischio di cancro del colon-retto quasi del 100% entro i quarant’anni se non trattati. La colectomia è necessaria per una sostanziale riduzione del rischio di sviluppare il cancro del colon-retto. La FAP si correla anche con altri tumori maligni, inclusi tumori gastrici, duodenali, epatoblastomi e desmoidi. Il difetto genetico sottostante in questo disturbo è una mutazione germinale nel gene APC. Nel corso degli anni, è stato riconosciuto che la FAP ha varie espressioni fenotipiche, comprese le sindromi di Gardner e Turcot.

Epidemiologia

La FAP si verifica in 1 persona su 10000 ed è la seconda sindrome del cancro del colon-retto più comune. Nel 2009, l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha stimato che la FAP ha colpito circa 3-10 / 100.000 persone nell’Unione europea, il che equivale a 11.300 – 37.600 individui. Clinicamente, la FAP si manifesta allo stesso modo in entrambi i sessi dalla fine dell’adolescenza e nella fascia di età dei vent’anni. Complessivamente, la sindrome è rara e contribuisce solo all’1% dei tumori del colon-retto diagnosticati. Circa il 30% degli individui con FAP non ha una storia familiare nota e rappresenta mutazioni APC de novo. Una forma più lieve della malattia, la poliposi adenomatosa familiare attenuata (AFAP), contribuisce anche al cancro del colon-retto. Questi pazienti si presentano in età avanzata con un carico di polipi inferiore. I pazienti con AFAP hanno un rischio del 70% di sviluppare un carcinoma del colon-retto. Il trattamento di FAP e AFAP richiede la resezione chirurgica per una drastica riduzione del rischio di cancro del colon-retto.

Eziologia: genetica

La FAP è il risultato di una mutazione del gene APC sul cromosoma 5. La proteina APC è un gene oncosoppressore che ha più domini che mediano l’oligomerizzazione e si legano a una varietà di proteine ​​intracellulari, che hanno un ruolo importante nell’adesione cellulare e nella trasduzione del segnale e attivazione trascrizionale. Oggi più di 300 diversi tipi di mutazioni sono riconosciuti come la causa della FAP. La maggior parte di queste mutazioni (inserzioni, delezioni, mutazioni senza senso, ecc.) Danno luogo a una proteina troncata. La mutazione più comune, che si verifica in circa il 10% dei pazienti FAP, è una mutazione delezione nel codone 1309, la successiva più comune, che si verifica nel 5% dei pazienti, è una delezione al codone 1061.

La maggior parte dei pazienti FAP ha una storia familiare di polipi colorettali e cancro, invece, il 25-30% di loro sono “de novo”, senza evidenza clinica o genetica di FAP in famiglia. Membri. È ora riconosciuto che ciò può essere spiegato in modo ben parziale essendo il risultato del mosaicismo germinale. La FAP classica è ereditata come tratto autosomico dominante e risulta da una mutazione APC germinale; la AFAP è principalmente causata da mutazioni APC specifiche. Un sottogruppo di individui con caratteristiche cliniche di FAP presenterà invece una mutazione nel gene MUTYH.

Fisiopatologia

Il gene APC funziona come un gene soppressore del tumore e svolge un ruolo fondamentale nell’allineamento dei cromosomi durante la metafase. La normale proteina APC ha promosso l’apoptosi nelle cellule epiteliali del colon. Le mutazioni della proteina APC prevengono la morte cellulare e consentono la crescita incontrollata delle cellule, portando allo sviluppo di adenomi. L’APC gioca un ruolo centrale nella segnalazione Wnt, in parte regolando la degradazione della beta-catenina. I segnali Wnt influenzano la stabilità di un complesso proteico contenente beta-catenina, conduttina e glicogeno sintasi chinasi 3 (GSK-3). In assenza di Wnt o in presenza della proteina APC wild-type, la beta-catenina viene degradata.

In presenza di Wnt, o in assenza di APC (come accade in molti tumori del colon), vengono espressi i geni bersaglio della beta-catenina incluso c-myc. L’espressione di Myc, a sua volta, porta all’espressione dell’ornitina decarbossilasi (ODC) che è un proto-oncogene poiché innesca la sintesi di poliammine, basi cellulari necessarie per la duplicazione cellulare. Quando la funzione APC viene persa, la beta-catenina si accumula nel citoplasma e si lega a diversi fattori di trascrizione TCF / LEF, alterando così l’espressione di vari geni che influenzano la proliferazione, la differenziazione, la migrazione e l’apoptosi delle cellule. Inoltre, APC stabilizza i microtubuli, portando alla stabilità cromosomica. L’inattivazione dell’APC può portare a una segregazione cromosomica difettosa e a una mitosi aberrante.

Presentazioni cliniche

La presentazione clinica della poliposi adenomatosa familiare varierà in base alla storia familiare. I pazienti con una storia familiare nota di FAP dovrebbero iniziare lo screening in giovane età con una valutazione endoscopica annuale. Gli individui senza storia familiare spesso presentano un cancro del colon-retto in giovane età o durante la colonscopia di screening. La maggior parte dei pazienti presenterà sintomi aspecifici come diarrea, disturbi addominali o sanguinamento rettale. All’esame obiettivo, l’ipertrofia congenita dell’epitelio retinico è specifica per la FAP. Un oftalmologo dovrebbe eseguire un esame della vista e può rivelare lesioni pigmentate piatte e localizzate della retina. Il paziente di solito non ha disturbi visivi.

Alcuni pazienti con sindrome di Gardner possono presentare osteomi della mandibola o del cranio. Anomalie nella dentizione, inclusi denti inclusi, denti soprannumerari, odontomi e cisti, possono essere identificate su una radiografia a pellicola normale. Nei bambini piccoli possono essere presenti numerose cisti epidermoidi sul viso, sulle estremità e sul cuoio capelluto. Infine, alcuni pazienti possono presentare fibromi alle estremità, alla schiena e al tronco. La diagnosi è il risultato della visualizzazione di oltre 100 polipi alla colonscopia. La FAP ha un rischio del 100% per tutta la vita di cancro del colon-retto se non trattata. C’è anche un aumento del rischio di tumori extra-colici.

Manifestazioni extraintestinali

Desmoidi

I tumori desmoidi sono tumori solidi del tessuto connettivo. I tumori sono spesso benigni ma possono crescere molto grandi e sono localmente invasivi. Sono molto rari nella popolazione generale, ma si verificano fino al 10-15% dei pazienti con FAP con una maggiore incidenza nella cavità addominale. Gli individui con una storia familiare di tumori desmoidi (DT) hanno un rischio del 25% di sviluppare DT. Le femmine hanno il doppio delle probabilità di sviluppare DT rispetto ai maschi. È interessante notare che il trauma chirurgico è anche correlato a una maggiore incidenza di DT. Pertanto la colectomia nei pazienti con FAP viene differita il più a lungo possibile nei pazienti giovani.

I tumori desmoidi si presentano spesso come una massa grande, compatta e indolore. Le attuali linee guida raccomandano la palpazione addominale annuale con considerazione dell’imaging in quelli con una storia familiare significativa di FAP e tumori desmoidi. L’imaging MRI è particolarmente utile per determinare la relazione con le strutture circostanti e le prove di invasione locale. La maggior parte delle masse sono di forma ovoidale o rotonda con margini irregolari. Analogamente al trattamento degli adenomi, sulindac e Celebrex hanno dimostrato la stabilizzazione o la regressione dei DT in quasi il 30% dei casi. I modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM) dimostrano anche un effetto positivo contro i tumori desmoidi.

Polipi gastrici / duodenali

I polipi gastrici sono presenti in circa il 90% dei pazienti con FAP. A differenza dei polipi del colon, è improbabile che questi polipi progrediscano in adenocarcinoma. Solo l’1% di questi pazienti svilupperà il cancro gastrico. L’endoscopia superiore dovrebbe iniziare a 20-25 anni di età secondo le linee guida del NCCN. Questi polipi dovrebbero ricevere un trattamento endoscopico se possibile, ma i polipi con displasia di alto grado o degenerazione maligna richiedono la resezione chirurgica.

Epatoblastoma

L’epatoblastoma è una neoplasia embrionale composta da tessuto epiteliale maligno a differenziazione variabile, il più delle volte con componenti embrionali o fetali. Il tumore si manifesta prevalentemente nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 3 anni, ma l’età alla diagnosi può variare dagli stadi prenatali ai 16 anni. L’associazione clinica tra epatoblastoma e FAP è stata segnalata per la prima volta da Kingston et al. nel 1983 e ora sono stati segnalati più di 50 casi. Il rischio di epatoblastoma è 750-7.500 volte più alto nei bambini provenienti da famiglie FAP rispetto alla popolazione generale. Nei bambini ad alto rischio, lo screening includerebbe l’ecografia epatica e i livelli di alfa-fetoproteina ogni 3-6 mesi.

Tumori della tiroide

Il cancro della tiroide si verifica in circa il 2% dei pazienti con FAP con carcinoma papillare che è il più comune. Sembra esserci una maggiore incidenza nella popolazione ispanica. È stato dimostrato un aumento dell’incidenza nelle donne poiché quasi il 90% dei tumori della tiroide diagnosticati nei pazienti con FAP sono donne. Gli esami annuali della tiroide dovrebbero iniziare negli anni dell’adolescenza tenendo in considerazione lo screening ecografico annuale.

Tumori cerebrali

Da allora l’associazione tra tumori cerebrali primari e poliposi del colon-retto è stata descritta in letteratura con l’eponimo “sindrome di Turcot”. L’associazione tra tumori cerebrali e poliposi del colon-retto è stata ribattezzata “sindrome del tumore al cervello-poliposi” (BTP). Sia clinicamente che molecolarmente, questo sembrava essere un disturbo eterogeneo con almeno due entità cliniche. La sindrome BTP di tipo 1 deriva da mutazioni nei geni di riparazione del disadattamento del DNA caratteristici della sindrome di Lynch. I tumori cerebrali sono generalmente astrocitomi o glioblastomi di alto grado. I medulloblastomi rappresentano l’80% dei tumori cerebrali riscontrati nella FAP. Tuttavia, sono stati descritti anche astrocitomi ed ependimomi di alto grado. Il medulloblastoma è un tumore embrionale altamente maligno del SNC che colpisce principalmente i bambini nella prima decade di vita e il 70% si manifesta prima dei 16 anni.

Valutazione medica

I pazienti con FAP nota o con una storia familiare forte FAP devono essere sottoposti a valutazione endoscopica annuale con sigmoidoscopia flessibile o colonscopia a partire dai 10-12 anni di età. La sorveglianza deve continuare fino a quando il carico del polipo non può essere controllato con la rimozione endoscopica. I test genetici non sono una raccomandazione standard in tenera età a causa del carico psicologico associato a risultati positivi. Una volta che una diagnosi di FAP è confermata clinicamente, dovrebbero seguire i test genetici.

Diagnosi differenziale

  • Sindrome di Bannayan-relay-Ruvalcaba
  • Malattia di Cowden
  • Sindrome di Cronkhite-Canada
  • Sindrome del colon ereditario non poliposico
  • Poliposi iperplastica
  • Poliposi infiammatoria
  • Sindrome da poliposi giovanile
  • Poliposi linfomatosa
  • Poliposi associata a MYH
  • Neurofibromatosi di tipo 1

Consulenza genetica

La FAP è una condizione ereditaria, quindi è obbligatorio rivolgersi a un genetista o un consulente genetico. La FAP è una sindrome dominante causata quando una copia del gene APC contiene un difetto; questo significa che ogni bambino di un paziente FAP ha una probabilità del 50% di ereditare il gene difettoso. Esiste il rischio di FAP nei familiari di primo grado che possono anche essere sintomatici o addirittura asintomatici al momento della diagnosi nel proposito. Il rischio per i fratelli dipende dallo stato genetico dei genitori che devono essere valutati per portatori della mutazione. Come accennato in precedenza, a causa del mosaicismo germinale, ciò non esclude che i fratelli siano affetti e dovrebbero anche essere valutati geneticamente. Circa il 20-30% dei probandi presenta una mutazione de novo.

La diagnosi di FAP, con o senza una mutazione genetica identificata, può portare a senso di colpa, ansia, fobia del cancro, negazione e rifiuto di collaborare. Questi pazienti e le loro famiglie hanno bisogno di un medico curante che comprenda la complessità della loro condizione e possa fornire consigli chiari. I bambini affetti, che non sono stati adeguatamente consigliati, possono sviluppare sentimenti di antagonismo nei confronti del genitore che trasmette la malattia e potrebbero aver bisogno dell’aiuto di uno psicologo infantile che capisca il problema medico, soprattutto se devono sottoporsi a una procedura potenzialmente traumatica o mutilante derivata da un intervento chirurgico .

Trattamento chirurgico

La gestione chirurgica definitiva prevede la colectomia con o senza proctectomia. Le opzioni chirurgiche comprendono la colectomia subtotale con anastomosi ileorettale, la colectomia subtotale con ileostomia o la proctocolectomia totale con tasca ileoanale. La colectomia subtotale è una tecnica chirurgica tecnicamente meno impegnativa, ma richiede una sorveglianza continua del retto. La mucosa rettale è ancora ad alto rischio di sviluppare adenocarcinoma. Se il retto viene lasciato intatto, la sorveglianza endoscopica deve essere eseguita ogni sei mesi poiché il rischio di sviluppare un cancro del retto raggiunge il 29% a 50 anni di età.

I candidati per il risparmio rettale includono quelli con un basso carico di polipi all’interno del retto, mancanza di neoplasia rettale avanzata e nessuna evidenza di CRC al momento della resezione. Per i pazienti opportunamente selezionati, la conversione alla proctocolectomia totale è prossima allo zero ma aumenta al 35% nei candidati con scarsa sorveglianza. La proctocolectomia totale (TPC) prevede la rimozione del colon e del retto con la creazione di una ileostomia o di una sacca ileoanale. Sebbene non sia richiesta alcuna sorveglianza, questo approccio presenta degli svantaggi. La TPC con sacca ileoanale può provocare un aumento dei tassi di infertilità, nonché disfunzione urinaria. Sebbene non vi sia alcuna differenza nell’incontinenza, vi è però un aumento dell’urgenza delle feci.

Management: chemioprevenzione

L’esplorazione delle modalità di trattamento non chirurgico nella speranza di ritardare la resezione chirurgica ha avuto risultati limitati. Sulindac è un antinfiammatorio non steroideo che ha dimostrato in piccoli studi di ridurre il numero di adenomi di quasi il 50% e la dimensione degli adenomi del 65%. Si è verificata una recidiva degli adenomi con l’interruzione del sulindac. Per i pazienti con un retto trattenuto, sulindac è un’opzione terapeutica per ridurre il carico di polipi all’interno del retto. Anche l’inibitore selettivo della COX-2, celecoxib, è stato studiato e, a dosi elevate, ha dimostrato una riduzione del 30% del carico di adenoma. La FDA americana ha anche designato l’eflornitina cloridrato, un inibitore irreversibile dell’ornitina decarbossilasi (ODC), il primo enzima limitante la velocità nella sintesi delle poliammine, come prodotto medico orfano da studiare per l’uso in individui con FAP. La regressione dell’adenoma si è verificata anche con i contraccettivi orali a base di estrogeni / progesterone. La sorveglianza annuale, tuttavia, rimane essenziale nei pazienti con ritenzione del retto.

Prognosi

I pazienti non trattati con FAP hanno un’aspettativa di vita breve, con la maggior parte dei soggetti che muoiono nella 4a decade di vita. Coloro che si sottopongono a colectomia possono avere una migliore sopravvivenza. La causa più comune di morte è dovuta a tumori desmoidi e tumori del tratto gastrointestinale. La sorveglianza è la chiave per la sopravvivenza. Sfortunatamente, la colectomia affronta solo il problema nel colon. Con l’avanzare dell’età, il rischio di sviluppare un cancro non colorettale aumenta in modo significativo. I tumori desmoidi nei pazienti con FAP sono spesso aggressivi e tendono a invadere localmente, portando a compressione, ostruzione e blocco dei vasi sanguigni e dei nervi. L’altra neoplasia che si sviluppa nei pazienti FAP è l’adenocarcinoma del duodeno e della papilla di Vater.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com

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