Home MALATTIE MALATTIE SISTEMA NERVOSO La malattia di Batten (Lipofuscinosi ceroide)

La malattia di Batten (Lipofuscinosi ceroide)

Storia e generalità

Le lipofuscinosi ceroidi neuronali (NCL) costituiscono collettivamente una delle forme più comuni di disturbi neurodegenerativi ereditari ad esordio infantile. Formano un gruppo eterogeneo di malattie da accumulo lisosomiale incurabili che portano a cecità, epilessia, demenza e deterioramento motorio. Tradizionalmente, le malattie NCL venivano classificate in base all’età di insorgenza della malattia, cioè in forma infantile, tardo-infantile, giovanile e adulta. Sebbene la malattia di Batten fosse generalmente considerata come la forma giovanile di NCL, alcuni medici usavano e usano ancora il termine “malattia di Batten” per descrivere tutte le forme di NCL. Negli ultimi 20 anni, è diventato evidente che le malattie sono più eterogenee e oggi sono state descritte almeno 14 diverse forme di NCL. Inoltre, mutazioni nello stesso gene possono portare a diversi decorsi della malattia. La prima descrizione clinica di pazienti che potrebbero aver sofferto della forma giovanile (JNCL) fu pubblicata nel 1826 da un medico norvegese – Otto Christian Stengel. Egli osservò quella che ha definito una “singolare malattia” in quattro figli di una famiglia locale. A seguito di uno sviluppo iniziale insignificante, la loro vista iniziò a deteriorarsi. Nel giro di anni, la malattia ha portato alla cecità, al progressivo deterioramento mentale, alla perdita della parola e alle crisi epilettiche.

I due fratelli maggiori sono morti rispettivamente all’età di 20 e 21 anni. Non sono state eseguite autopsie, ma in retrospettiva si è ritenuto che le caratteristiche cliniche fossero compatibili con JNCL. Questo rapporto è rimasto inosservato fino agli anni ’50, dopo che il pediatra e neurologo inglese Frederick Batten (1865-1918), il neuropatologo tedesco Walther Spielmeyer (1879-1935), il neurologo tedesco Heinrich Vogt (1875-1936) e lo psichiatra svedese Torsten Sjögren (1896-1974), nei primi 3 decenni del XX secolo avevano descritto separatamente ulteriori studi simili di casi familiari con progressiva perdita della vista e deterioramento psicomotorio integrati con indagini neuropatologiche, che mostravano un accumulo intraneuronale di materiale granulare con qualità di colorazione lipidica . Non è stato fino alla fine degli anni ’60 che Zeman e Dyken hanno proposto il nuovo termine “lipofuscinosi ceroide neuronale”, al fine di distinguere queste malattie progressive dalla malattia di Tay-Sachs e altre gangliosidosi. Il tipo giovanile di NCL (NCL3) è stato collegato al locus dell’aptoglobina sul braccio lungo del cromosoma 16 nel 1989 e mediante clonazione posizionale il gene CLN3 è stato isolato nel 1995.

Il gene CLN3 e la proteina CLN3 battenina

Il gene CLN3 codifica per una proteina di membrana integrale idrofobica di 438 aminoacidi chiamata battenina. Le mutazioni in CLN3 sono classicamente associate alla malattia in cui la degenerazione retinica è seguita da deterioramento mentale e fisico e morte prematura. Studi recenti dimostrano che le mutazioni di CLN3 possono anche provocare una degenerazione retinica non sindromica il cui esordio differisce notevolmente dalla classica malattia di Batten. CLN3 si unisce a un numero crescente di geni come TTC8, BBS2 e USH2A, le cui mutazioni sono comunemente associate a malattie sindromiche che includono un sottogruppo di pazienti con perdita della vista isolata.

Sebbene ci siano due (TA) n motivi ripetitivi a nt 135 e 335 nella sequenza, non vi è alcun consenso TATA ‐ 1 box evidente, suggerendo che CLN3 è espresso costitutivamente. Inoltre, utilizzando il database del sito di legame del DNA del fattore di trascrizione, sono stati trovati elementi regolatori putativi ad azione cis nella sequenza fiancheggiante 5′, inclusi potenziali siti di legame del fattore di trascrizione per AP ‐ 1, AP ‐ 2, Sp1, due motivi per il fattore di trascrizione specifico GATA‐1 e tre potenziali sequenze CCAAT. È interessante notare che i fattori di trascrizione SP2, ESRRA, Klf4 e USF2 hanno ciascuno tre o più siti di legame previsti nelle vicinanze del sito di inizio della trascrizione del gene.

Regolazione della proteina

CLN3 contiene diversi putativi motivi di modifica post-traduzionale che contribuiscono al targeting e all’ancoraggio del CLN3 a membrane biologiche distinte. Questi motivi includono quattro presunti siti di N ‐ glicosilazione, due presunti siti di O ‐ glicosilazione e sequenze di consenso per fosforilazione, miristoilazione e farnesilazione. La N-glicosilazione non è richiesta per il corretto traffico di CLN3, poiché né il trattamento con l’inibitore della N-glicosilazione tunicamicina, né la sostituzione singola o doppia di N71 e N85 hanno influenzato la stabilità o il traffico di CLN3 verso i lisosomi. CLN3 contiene un sito di farnesilazione in corrispondenza di residui che si presume ancorino la proteina alle membrane intracellulari o plasmatiche. Tuttavia, la mutagenesi del presunto motivo di farnesilazione non ha alterato la localizzazione lisosomiale di CLN3 non etichettato e sovraespresso. Pertanto, la farnesilazione prevista di CLN3 non è richiesta per la sua localizzazione lisosomiale.

Funzioni cellulari della battenina

Attualmente, ci sono più di 60 mutazioni note per causare JNCL, la più comune delle quali è una delezione di 1,02 kB che rimuove gli esoni 7 e 8 e che si verifica nell’85% dei pazienti. Sebbene non sia stata dimostrata negli studi che indagano l’associazione genotipo-fenotipo tra individui che sono omozigoti o eterozigoti composti per la delezione CLN3, vi sono alcune prove di una correlazione tra genotipo CLN3 e fenotipo della malattia clinica. In tutti i casi di NCL causati da mutazioni in CLN3, l’insufficienza visiva si è verificata all’età di 10 anni, suggerendo l’importanza della battenina nella retina. Più recentemente, alcune mutazioni in CLN3 sono state identificate come una nuova malattia retinica non sindromica, con tutti i pazienti portatori di queste mutazioni che mostrano fenotipi di degenerazione retinica ma senza ulteriori segni di JNCL.

La proteina è espressa ubiquitariamente ed è stata localizzata principalmente nel compartimento endosomiale / lisosomiale, nella membrana plasmatica e nella frazione sinaptosomiale delle cellule neuronali. Le funzioni proposte della proteina CLN3 includono acidificazione lisosomiale, importazione di arginina lisosomiale, fusione di membrana, trasporto vescicolare, funzioni legate al citoscheletro, autofagia e apoptosi. Oltre alla sua localizzazione sulla membrana lisosomiale e al suo ruolo nella funzione di questo organello, è stato dimostrato che il silenziamento di CLN3 stimola la proliferazione nelle cellule di cancro del colon-retto umano. È interessante notare che è stato riferito che il CLN3 selvatico, ma non il mutante, si lega alla galattosilceramide suggerendo che possa trasportare questo lipide.

Interazione con proteine cellulari

Sebbene la funzione della proteina CLN3 rimanga sconosciuta, diversi risultati supportano la conclusione che i lisosomi e gli endosomi sono siti importanti dell’attività di CLN3. CLN3 contiene più segnali di targeting lisosomiale incluso un segnale non convenzionale nel C‐terminale e, sebbene uno di questi sia sufficiente per il trasporto di CLN3 ai lisosomi, sono tutti necessari per un’efficienza di trasporto ottimale. Il CLN3 si lega direttamente al Rab7 attivo legato alla guanosina trifosfato (GTP) e alla proteina lisosomiale che interagisce con Rab. Rab7 facilita il trasporto vescicolare e il rilascio dagli endosomi precoci a quelli tardivi e gli endosomi tardivi ai lisosomi.

Il ruolo di Rab7 nel trasporto vescicolare dipende dalle sue interazioni con le proteine ​​effettrici, tra cui RILP, che aiuta nel reclutamento di Rab7 attivo (legato al GTP) sui complessi motori dineina-dinactina per facilitare il trasporto endosomiale tardivo sul citoscheletro. È stato scoperto che la regione C-terminale di CLN3 interagisce con la miosina IIB. La miosina IIB non muscolare interagisce con l’ATP e l’F‐actina per promuovere l’integrità del citoscheletro e la generazione di forza per più processi cellulari come migrazione cellulare, cambiamenti di forma, dinamiche di adesione, endocitosi, esocitosi e autofagia.

Anatomia patologica

Le caratteristiche patologiche dei tessuti extracerebrali sono state di uso diagnostico per decenni. Nei linfociti si possono osservare vacuoli, che sembrano vuoti o contengono materiale solido. Il materiale positivo al nero del Sudan e l’autofluorescenza possono essere rilevati nelle biopsie cutanee (cellule endoteliali, epiteli delle ghiandole sudoripare, cellule muscolari lisce), nelle cellule muscolari scheletriche e nei neuroni gangliari dopo biopsie rettali. Studi istologici sugli occhi di pazienti con JNCL hanno dimostrato che la retina è uniformemente assottigliata, con grave perdita del fotorecettore e degli strati esterno-nucleare e plessiforme esterno nella macula e nelle aree medio-periferiche. Inoltre, vi è atrofia dello strato nervoso e delle cellule gangliari e gliosi significativa del nervo ottico. I granuli ceroidi citoplasmatici auto fluorescenti si accumulano prevalentemente nello strato di cellule fotorecettrici e nelle cellule gangliari retiniche. L’autofluorescenza è prominente anche nelle cellule epiteliali della congiuntiva e del corpo ciliare, ma non nella cornea.

Le indagini post-mortem del cervello hanno mostrato una diffusa atrofia simmetrica degli emisferi cerebrali, del cervelletto e del tronco cerebrale e un sistema ventricolare diffusamente ingrandito. La superficie tagliata ha rivelato una corteccia fulva stretta, sostanza bianca ridotta ed elastica, piccoli gangli della base bianco-grigiastri e depigmentazione della substantia nigra. La microscopia ha rivelato granuli di lipopigmento citoplasmatico strettamente compattati che spostano il nucleo delle cellule nervose. I cambiamenti sono stati distribuiti diffusamente in tutti gli strati in tutti i giri, nel tronco cerebrale e nel midollo spinale. Nel cervelletto, il pigmento era particolarmente prominente nelle cellule di Purkinje.

Le cellule gangliari dei gangli spinali contenevano granuli di lipopigmento, mentre le radici ei nervi periferici mostravano perdita di assoni e guaine mieliniche, ma nessun deposito granulare. Depositi citoplasmatici con le stesse proprietà coloranti di quella che si trova nel sistema nervoso centrale possono essere visti anche nelle cellule gangliari della radice dorsale e ampiamente distribuiti negli organi viscerali e nei linfonodi. Nel miocardio, i depositi sono localizzati principalmente nella regione perinucleare delle fibre muscolari. Nella milza, nel timo, nei linfonodi e nel midollo osseo sono presenti nelle grandi cellule reticoloendoteliali e nel rene il materiale di accumulo si trova nell’epitelio della parte distale dei tubuli collettori.

Nel fegato sono stati dimostrati depositi sia nelle cellule parenchimali che nelle cellule di Kupffer. Nelle pareti intestinali, le cellule nervose autonome mostrano grandi accumuli e quantità variabili di depositi granulari fl uorescenti possono essere trovate nel lobo anteriore della ghiandola pituitaria, del pancreas, delle ghiandole surrenali, della tiroide e delle gonadi. I muscoli scheletrici mostrano vari gradi di atrofia neurogena, ma i granuli auto fl uorescenti non sono prominenti. Nel cuore, è stata dimostrata un’ampia deposizione nel nodo del seno, nel nodo atrioventricolare e nel fascio di His.

In accordo con le indagini post-mortem e istologiche, la risonanza magnetica per immagini rivela un’atrofia cerebrale e cerebellare progressiva. L’atrofia cerebrale di solito non si riscontra prima dei 9 anni, mentre l’atrofia cerebellare è insolita prima dei 13 anni. L’atrofia cerebrale appare prima all’interno della corteccia occipitale, mentre l’assottigliamento delle cortecce frontale e parietale si verifica più tardi. Alla risonanza magnetica, si può riscontrare un’intensità anormalmente elevata nella sostanza bianca accanto al ventricolo laterale e si possono osservare cambiamenti a basso segnale nel talamo e nei gangli della base.

Sintomatologia clinica

Perdita della vista

La compromissione della vista funzionale, inclusa la perdita dell’acuità visiva, è il primo sintomo che è più chiaramente collegato alla JNCL. Si presenta come il primo sintomo in oltre l’80% dei pazienti. L’età media all’esordio della malattia, contrassegnata da un sospetto genitoriale di perdita della vista, è di circa 5 anni nei maschi e ~ 6 anni nelle femmine, 18 con presentazione a un oftalmologo a 5,5–8,5 anni. L’esame del fondo alla presentazione può variare da retinopatia pigmentaria normale a grave. All’inizio della malattia, può essere presente una sottile granulosità dell’epitelio pigmentato retinico nella macula centrale, sebbene la maculopatia a occhio di bue sia descritta classicamente. Successivamente nella malattia si sviluppano atrofia del nervo ottico, attenuazione vascolare e accumulo di pigmento nella retina periferica. Il tasso di progressione è estremamente rapido rispetto ad altre degenerazioni retiniche, portando alla cecità legale entro 1-2 anni dalla presentazione.

Declino cognitivo

Circa 2 anni dopo l’inizio della disabilità visiva, anche se a volte contemporaneamente, compaiono segni evidenti di deterioramento cognitivo. I problemi di comportamento possono verificarsi in anticipo, soprattutto nei ragazzi. La comprensione e la memoria a breve termine sembrano essere compromesse nelle prime fasi della malattia, così come l’attenzione, mentre la percezione uditiva rimane abbastanza stabile. Il declino cognitivo è stato descritto per la prima volta quantitativamente negli anni ’90, inclusi casi con valutazioni ripetute che fornivano informazioni sul cambiamento cognitivo nel tempo. I periodi di follow-up erano di 4-8 anni ed è stato osservato un calo significativo. Tuttavia, la particolare combinazione dei sintomi, inclusa la perdita della vista e l’intelligibilità del parlato, porta a limiti nella valutazione. Molti test di intelligenza valutano le abilità sia verbali che di ragionamento e anche alcuni compiti verbali, come la denominazione delle immagini, richiedono l’identificazione visiva.

Disturbi comportamentali

La caratterizzazione formale delle caratteristiche neurocomportamentali della JNCL è iniziata negli anni ’90 e si basa principalmente su gruppi di pazienti provenienti dalla Finlandia e dal Nord America. Questi studi hanno fornito dettagli sui disturbi comportamentali e dell’umore, inclusi l’umore ansioso e depresso, il comportamento aggressivo e le allucinazioni e persino i sintomi psicotici. Il debutto di questi sintomi, insieme al deterioramento cognitivo, sembra precedere l’insorgenza del deficit motorio e non sembra essere influenzato dal genotipo. Le allucinazioni riportate sono spesso visive e sono di natura spaventosa: serpenti, lucertole, molte formiche, mosche, topi o altri luoghi terrificanti come “occhi nel soffitto”, mostri o uomini minacciosi. Alcuni hanno deliri, anche spaventosi, come “la morte di un familiare o di un amico” o la paura di essere avvelenati. Le allucinazioni hanno durata variabile, e più il paziente è anziano e più ne è affetto cognitivamente, più difficile è che la rassicurazione dei genitori abbia un impatto. Le femmine possono mostrare maggiore ansia e maggiori difficoltà sociali.

Disturbi del sonno

In JNCL, i disturbi del sonno sono riportati in più della metà dei pazienti e possono essere il fattore più disturbante nella vita quotidiana del paziente. I problemi più tipici sono i problemi di risoluzione, i risvegli notturni e gli incubi. I disturbi del sonno sono probabilmente collegati alla progressiva encefalopatia osservata nella JNCL. Cecità, epilessia, demenza e fattori psicologici possono predisporre ulteriormente ad anomalie del sonno.

EFenomeni epilettici

La stragrande maggioranza, se non tutti, i pazienti con JNCL sviluppano convulsioni. Collettivamente, le malattie NCL sono spesso citate nel gruppo dell’epilessia mioclonica progressiva, un’encefalopatia epilettica caratterizzata dalla presenza di mioclono, epilessia e progressivo deterioramento neurologico. La JNCL è più comunemente caratterizzata da crisi tonico-cloniche generalizzate, a partire da circa 10 anni di età. Le crisi tonico-cloniche generalizzate si verificano come unico tipo di crisi in circa la metà dei pazienti e in combinazione con crisi parziali in un terzo dei pazienti. Le crisi miocloniche si verificano in meno di un terzo dei pazienti. Non sembra esserci alcuna differenza nella gravità delle crisi in base al sesso o al genotipo. Le convulsioni si verificano in media meno frequentemente di una volta ogni 3 mesi, ma c’è una grande variazione tra i pazienti, con alcuni che non ne hanno da anni, altri che hanno due o tre convulsioni ogni mese.

Problemi motori

La compromissione motoria può essere suddivisa in: 1) perdita della funzione relativa ai movimenti volontari, inclusa la perdita della funzione del linguaggio e dell’assunzione di cibo; e 2) comparsa di movimenti involontari. Inoltre, 3) si verifica la perdita del controllo della minzione e della defecazione. Al momento della diagnosi, i bambini con JNCL possono camminare, saltare e correre normalmente e, comunemente, non hanno problemi motori. Tuttavia, subito dopo, iniziano ad avere lievi sintomi atassici e durante l’adolescenza si manifestano sintomi extrapiramidali (rigidità, bradicinesia, passi lenti con flessione di anche e ginocchia e andatura mobile). con frequenza crescente. A differenza del morbo di Parkinson, il tremore è raro.

Disturbi del linguaggio

La parola è un indicatore importante della funzione motoria e della coordinazione del movimento, ed è quindi un marker estremamente sensibile dei cambiamenti dovuti alla neurodegenerazione. Di conseguenza, in tutti gli individui con JNCL, le capacità di parola e comunicazione si deteriorano. Tuttavia, ci sono grandi differenze individuali, con alcuni individui che mostrano i primi segni di disabilità linguistica precocemente a scuola, mentre altri potrebbero non mostrare tali difficoltà fino all’adolescenza. In alcuni casi, la parola scompare completamente, ma la scarsa intelligibilità dovuta alla disfunzione articolatoria è un problema più comune della totale mancanza di parola. In considerazione delle disfunzioni motorie orali, emergono anche difficoltà a masticare e deglutire e l’assunzione di cibo è ostacolata nella tarda adolescenza.

Problemi ormonali

L’iperandrogenismo, caratterizzato da acne, irsutismo e / o iperandrogenemia, è una scoperta comune nelle ragazze con JNCL.56 Inoltre, il menarca si verifica circa 18 mesi prima rispetto ai controlli sani. Nei ragazzi è presente anche una maggiore incidenza di acne e la pubertà inizia e finisce prima rispetto ai controlli sani. Nessun singolo fattore causale è stato ritenuto responsabile di questi cambiamenti.

Strategia diagnostica

Il tipico paziente che dovrebbe essere sospettato di avere la JNCL è un bambino in età scolare con perdita della vista e / o demenza ed epilessia. In caso di disabilità visiva, molti genitori mandano il loro bambino da un oftalmologo, che con l’esame del fondo oculare troverà una retinopatia pigmentaria. All’inizio della malattia, può essere presente una sottile granulosità dell’epitelio pigmentato retinico nella macula centrale, sebbene si possa anche osservare la classica maculopatia a occhio di bue.

Le attività di analisi dei globuli bianchi PPT1 e TPP1 sono ora il cardine della diagnosi per le malattie correlate a CLN1 e CLN2. La maggior parte di questi casi si presenterà nella fascia di età infantile e tardo-infantile con le caratteristiche cliniche tipiche. I livelli enzimatici possono essere misurati utilizzando campioni di sangue fresco, macchie di sangue essiccato, campioni di saliva e fibroblasti in coltura da una biopsia cutanea ei risultati sono generalmente disponibili entro poche settimane. Un alto livello di sospetto dovrebbe rimanere se le caratteristiche cliniche ed elettrofisiologiche sono uno degli NCL ma i livelli degli enzimi sono normali. Si raccomanda di eseguire una biopsia cutanea per l’analisi ultrastrutturale e la coltura di fibroblasti in modo che il dosaggio dell’enzima possa essere ripetuto insieme agli studi sul DNA.

Terapia sintomatica

Ci sono esperienze pubblicate sull’uso di vari antiepilettici sebbene non ci siano univocità o protocolli terapeutici standardizzati. Il valproato è stato utilizzato anche se ha causato episodi di encefalopatia da ammonio. La lamotrigina sembra più tollerata e con apparenti minori effetti collaterali. Il levetiracetam è stato associato alla comparsa di estrema agitazione psicomotoria per cui non è molto raccomandato. Anche per topiramato è stata riportata agitazione anche se a livelli molto minori. In tal caso si può preferire il clonazepam. Gli episodi di aggressività e depressione sembrano abbastanza ben controllabili col citalopram, mentre le manifestazioni di aggressività possono rispondere col risperidone.

Terapie dedicate

Attualmente non esiste un trattamento curativo e tutto il trattamento per la JNCL è sintomatico e palliativo. Attualmente, il trattamento specifico per la malattia è disponibile solo per la formac CLN2. Cerliponase alfa (Brineura®) è una preparazione enzimatica intra-cerebroventricolare approvato per il trattamento della CLN2 nel 2017. Negli studi clinici, la cerliponase alfa, somministrata tramite un dispositivo di accesso intraventricolare impiantato chirurgicamente, ha rallentato la perdita della deambulazione. I modelli animali possono indicare nuove strategie di trattamento.

È stata proposta una componente autoimmune. È stato riportato che uno studio di 1 anno con prednisolone sistemico intermittente (dose 0,75 mg / kg / giorno, massimo 40 mg / giorno, per 10 giorni in ciascuno di 12 mesi) in otto bambini con JNCL ha aumentato il QI in due soggetti. In altri due bambini, la presenza di anticorpi anti-GAD65 è stata eliminata durante il trattamento, ma non c’era alcuna correlazione tra l’aumento del QI e l’esistenza di anticorpi GAD65. A causa della progressiva degenerazione cerebrale, l’efficacia del farmaco può cambiare nel tempo e, a causa della necessità di polifarmaci, esiste un grande rischio di tossicità inaspettata.

Oltre al trattamento anticonvulsivante, sintomi come disturbi del sonno, paura, comportamento aggressivo, depressione e allucinazioni rappresentano una certa sfida. Il riconoscimento dei contesti e dei possibili fattori scatenanti è utile, al fine di gestire possibili fattori di esacerbazione ambientale. È necessario mantenere i pazienti idratati e nutriti, deve essere preso in considerazione l’uso di un tubo gastrico percutaneo e bisogna essere consapevoli delle infezioni del tratto urinario e delle infezioni polmonari, che possono esacerbare allucinazioni, ansia e movimenti involontari.

Terapie sperimentali

Terapia enzimatica

Tra le strategie terapeutiche, la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) e la terapia genica per i CLN stanno facendo progressi costanti. Tuttavia, piccole molecole che non sono tossiche, attraversano la barriera ematoencefalica e imitano la funzione del gene mutante possono essere una preziosa aggiunta alle altre strategie terapeutiche. Recentemente, sono in corso tentativi per identificare e caratterizzare piccole molecole mimetiche di tioesterasi per il trattamento di INCL. Poiché l’attacco nucleofilo scinde il legame tioestere nelle proteine ​​S-palmitoilate (costituenti del ceroide), si è ritenuto che piccole molecole nucleofile, come la cisteamina e l’N-acetilcisteina, da sole o in combinazione, possano avere un potenziale terapeutico per INCL. Questi composti sono stati testati per la prima volta in vitro utilizzando cellule in coltura da pazienti INCL.

Sulla base dei risultati di studi in vitro, una combinazione di questi composti è stata testata in uno studio clinico. Mentre i risultati hanno mostrato alcuni modesti effetti benefici, i pazienti alla fine soccombono alla malattia. Ulteriori sforzi per trovare piccole molecole mimetiche tioesterasi più potenti hanno portato all’identificazione di una piccola molecola non tossica, N-terz-(Butil) idrossilammina (NtBuHA), che è sottoposta a test preclinici in topi Cln1 -/-. Il trattamento dei topi Cln1 -/- con NtBuHA orale ha mostrato i suoi effetti neuroprotettivi e di allungamento della vita in questi animali. Sono attualmente in corso studi preclinici su questa piccola molecola. Tutti gli studi preclinici in corso che dimostrano l’efficacia della terapia sostitutiva enzimatica Ppt1 e della terapia genica continuano a spianare la strada agli studi clinici nei pazienti con INCL.

Recentemente, è stato riportato che un inibitore della giunzione GAP comunemente usato, carbenoxolone (CBX), un composto che è stato proposto per modificare i microdomini lipidici e corregge la fluidità della membrana difettosa nelle cellule endoteliali carenti di CLN3, che migliora i difetti dell’endocitosi, la caveolina-1 distribuzione alla membrana plasmatica e attività Cdc42. Sorprendentemente, il trattamento dei topi carenti di Cln3 con CBX ha migliorato lo stato della barriera emato-encefalica.

Terapia genica virale

La terapia genica mediata da virus adeno-associati (AAV) è un’opzione promettente per il trattamento delle malattie neurodegenerative e dei disturbi da accumulo lisosomiale ed è efficace in diversi modelli di malattia di Batten. La terapia genica mediata da AAV si è dimostrata sicura ed efficace in diversi studi clinici per i disturbi da accumulo lisosomiale, tra cui la malattia di Pompe e le mucopolisaccaridosi (rivisti in precedenza). Studi precedenti hanno anche dimostrato che la reintroduzione di un enzima lisosomiale tramite terapia genica può salvare l’attività enzimatica a livello sistemico e nel SNC.

Nel 2018, Abeona Therapeutics ha riferito che, nei pazienti con mucopolisaccaridosi di tipo IIIA (un disturbo da accumulo lisosomiale associato a mutazioni nell’enzima lisosomiale SGSH), una singola dose endovenosa di AAV9 autocomplementare (scAAV9) contenente SGSH umano (hSGSH) è stata ben tollerata, ha attraversato il BBB, ha aumentato l’attività dell’enzima SGSH, ridotto l’accumulo di eparina solfato nel liquor e nelle urine e ha migliorato la cognizione.

Uno studio clinico ha valutato l’efficacia dell’AAV2 per il trattamento della malattia di CLN2 Batten. Dodici iniezioni intracraniche di AAV2 codificante per hTPP1 sono state somministrate a pazienti negli stadi moderati o gravi della malattia di CLN2 Batten, secondo Steinfeld et al. scala di valutazione neurologica 30. I risultati hanno indicato che il trattamento è stato ben tollerato e che non sono stati attribuiti eventi avversi gravi alla somministrazione di AAV, e il tasso di declino è stato significativamente rallentato rispetto agli studi di storia naturale165 secondo la scala di valutazione neurologica. Sono in corso altri due studi che utilizzano un paradigma simile al primo, ad eccezione dell’uso di un unico sierotipo AAVrh con l’obiettivo di ottenere una più ampia biodistribuzione.

Terapia con cellule staminali

In uno studio di fase I con aumento della dose, le cellule staminali derivate dal sistema nervoso centrale umano (HuCNS-SC) che secernevano TPP1 e PTT1 endogeni sono state innestate in pazienti con malattia di Batten CLN1 o CLN2. Ai pazienti è stato iniettato un totale di 5 × 108 cellule (dose bassa) o 1 × 109 cellule (dose alta) in sei siti sottocorticali e in entrambi i ventricoli laterali. Il trattamento è stato ben tollerato, senza eventi avversi associati al decorso della malattia di Batten. L’analisi PCR post mortem dei campioni di due dei pazienti ha rilevato cellule staminali attecchite 357 giorni e 918 giorni dopo l’iniezione, indicando l’integrazione e la longevità delle HuCNS-SC dopo l’attecchimento.

Terapie farmacologiche

È stato scoperto che CLN3 interagisce con gli enzimi autofagici ATG3 e ATG7, il che implica ulteriormente un ruolo per l’autofagia nella patologia della malattia di Batten. I modulatori dell’autofagia sono stati esplorati come terapie a piccole molecole per la malattia di Batten. In particolare, è stato riscontrato che gli agonisti PPARα di piccole molecole, come fenofibrato, bezafibrato e gemfibrozil, hanno effetti benefici nelle linee di linfoblasti di pazienti con malattia di Batten CLN3, inclusa la mitigazione dei deficit di autofagia. Gemfibrozil ha successivamente dimostrato di avere benefici in un modello murino della malattia di Batten CLN2, in cui diminuisce l’accumulo cellulare, migliora la coordinazione motoria e aumenta la longevità. Nei modelli murini con malattia CLN1 e CLN3, immunomodulatore fingolimod (che altera l’emigrazione dei linfociti nel cervello tramite sfingosina- Modulazione del recettore 1-fosfato) e teriflunomide (che riduce la proliferazione delle cellule immunitarie attivate inibendo la sintesi dei nucleotidi pirimidinici) hanno ridotto la perdita di neuroni, l’atrofia cerebrale e l’assottigliamento della retina.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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