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Osteosarcoma: cause, evoluzione e terapie innovative

Osteosarcoma: storia naturale

L’osteosarcoma (OS) è il tumore osseo primitivo più frequente nei bambini e negli adolescenti e il terzo più frequente negli adulti, dopo condrosarcoma e cordoma. L’incidenza complessiva è di 3,4 per milione all’anno in tutto il mondo. Una media di 900 nuovi casi di OS vengono segnalati ogni anno negli Stati Uniti. L’osteosarcoma colpisce principalmente bambini e adolescenti tra i 10 ei 30 anni di età. Più specificamente, la OS è caratterizzata dalla distribuzione bimodale per età con il primo picco a 15-19 anni di età (8 casi / milione / anno) e il secondo a 75-79 anni (6 casi / milione / anno). Il primo picco della malattia nel gruppo degli adolescenti è dovuto all’intensa crescita ossea lineare. L’osteosarcoma colpisce generalmente le metafisi delle ossa lunghe. La maggior parte dei casi si verifica in bambini e adolescenti di età inferiore ai 20 anni. I tumori aggressivi di alto grado rappresentano circa il 90% degli osteosarcomi. Nonostante i miglioramenti nella terapia adiuvante e neoadiuvante in combinazione con la chirurgia, meno del 30% dei pazienti con metastasi può essere curato.

Le sindromi da predisposizione al cancro ereditarie possono anche influenzare l’aspetto elevato di questo tipo di tumori nei pazienti giovani. Le interruzioni nelle vie di segnalazione di TP53, Rb, RecQ Like Helicase 4, Sindrome di Bloom RecQ Like Helicase e Sindrome di Werner RecQ Helicase sono fattori di rischio nella patogenesi dell’osteosarcoma. Pertanto, i bambini e gli adolescenti affetti da sindromi genetiche come Li-Fraumeni, retinoblastoma ereditario, Rothmund-Thomson, Bloom o sindrome di Werner sono più inclini a sviluppare OS. Il secondo picco di osteosarcoma nei pazienti più anziani è correlato al maggior rischio di malattia di Paget e all’aumento del riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti. Inoltre, la storia dell’esposizione alle radiazioni (ad es. Episodi precedenti di radioterapia) o l’esposizione ambientale durante la vita a sostanze chimiche come il radio, il berillio, il cromo contribuiscono all’incidenza di OS negli anziani.

Epidemiologia

L’incidenza della OS è caratterizzata da un modello geografico irregolare. Una bassa prevalenza di OS si osserva in popolazioni selezionate dell’America Latina e in popolazioni asiatiche (indiane, giapponesi, cinesi). La OS è più comune nei maschi rispetto alle femmine nella maggior parte dei paesi con un rapporto maschi / femmine di 1,28: 1 nel gruppo di età compresa tra 25 e 59 anni e anche superiore (1,43: 1) nel gruppo di età compresa tra 0 e 24 anni. Questo rapporto varia anche nelle diverse popolazioni, ad esempio, in Australia e Canada l’incidenza è ancora più alta nei maschi di età superiore ai 75 anni e nell’Europa occidentale, l’incidenza di OS è maggiore nelle femmine di età superiore ai 60 anni rispetto ai maschi della stessa età. Una altrettanta maggiore frequenza di osteosarcoma si rileva in certi stati africani centrali.

Fattori di rischio: le sindromi genetiche

Osteosarcoma nella sindrome di Li-Fraumeni — La sindrome di Li-Fraumeni (LFS) è stata descritta da Frederick Li e Joseph F. Fraumeni Jr. nel 1969. I casi riguardavano bambini che sviluppavano rabdomiosarcoma e avevano un’elevata frequenza di vari tipi di cancro e leucemie in parenti di primo e secondo grado. Le mutazioni germinali nel gene TP53 sono ereditate in modo autosomico dominante e responsabili di circa il 70% dei casi di questa sindrome. La LFS è associata a sarcomi dei tessuti molli, carcinoma mammario in premenopausa, tumori cerebrali e molti altri tumori. Nelle famiglie Li–Fraumeni senza la mutazione TP53, i sintomi sono simili. Esistono alcuni schemi di classificazione clinica: LFS classica, sindrome simile a Li-Fraumeni (LFL) e criteri sviluppati da Chompret. Gli osteosarcomi si verificano in età precoce rispetto alla popolazione generale e si sviluppano nel 5–12% dei pazienti con LFS.

In uno studio che comprende 525 famiglie secondo vari criteri, le famiglie con una mutazione nel gene TP53 costituiscono dal 14% al 56%. Nel gruppo di pazienti con una mutazione germinale in TP53, i tumori ossei sono stati trovati nello 0,7% dei casi. Trentadue varianti del gene TP53 sono state trovate nel sequenziamento NGS di campioni di tumore da 765 pazienti con LFS o LFS simile. Sono state riportate anche varianti esoniche rare aggiuntive e riarrangiamenti nel gene TP53 dell’introne 1. È stato inoltre dimostrato che alcuni casi di OS della sindrome di Li-Fraumeni e sporadici di OS ospitano mutazioni germinali eterozigoti nel gene CHK2. In generale, non esiste un modello geografico specifico di incidenza della sindrome di Li-Fraumeni. Un’eccezione è la mutazione R337H nel gene TP53 che è più comune nelle famiglie LFS / LFL del Brasile sudorientale.

Sindrome retinoblastoma — Il sintomo principale delle mutazioni germinali (autosomiche dominanti) nel gene RB1 sono i retinoblastomi infantili; tuttavia, in età avanzata vi è un aumento del rischio di varie neoplasie, in particolare OS. Ci sono oltre 180 mutazioni che causano il retinoblastoma. La frequenza del retinoblastoma è di 1 su 18.000 nati vivi. La frequenza esatta dell’OS era inizialmente difficile da stimare, poiché i raggi X utilizzati per il trattamento del retinoblastoma aumentavano notevolmente il rischio di OS. Tuttavia, anche senza i raggi X i sistemi operativi sono considerevolmente più comuni che nella popolazione generale; l’età in cui si è verificato è simile a quella dei casi sporadici. In particolare, l’incidenza di OS nei pazienti con retinoblastoma ereditario è 400 volte superiore rispetto alla popolazione generale. Mutazioni somatiche RB1 si verificano frequentemente anche nei pazienti con OS, in un intervallo compreso tra il 30% e il 75%.

Sindrome di Werner — Questa malattia, che è una sindrome da progeria, è causata da mutazioni nel gene WRN, che codifica per una RECQ elicasi. A differenza della maggior parte delle altre presentazioni di osteosarcoma nelle sindromi, i tumori si sviluppano non nei bambini ma in pazienti di età compresa tra 35 e 57 anni. La prevalenza di questa malattia è molto più alta in Giappone (da 1 su 20.000 a 1 su 40.000) rispetto al resto del mondo (circa 1 su 200.000). Gli osteosarcomi non sono molto frequenti, costituivano il 7% dei tumori nei pazienti con sindrome di Werner e gli altri erano sarcomi dei tessuti molli, meningiomi, tumori della tiroide, melanomi e disturbi mieloidi. I pazienti giapponesi con WS sviluppano osteosarcomi in età più avanzata rispetto ad altre popolazioni di WS, tra i 35 ei 57 anni, principalmente al piede e alla caviglia e inoltre nella regione della testa e del collo (cioè, la rotula), ma non così spesso nelle ossa lunghe, una posizione tipica per l’osteosarcoma.

Sindrome di Bloom — Questa sindrome, descritta per la prima volta nel 1995, è correlata a mutazioni in un altro gene della DNA elicasi, BLM (RECQL3). Causa principalmente carcinomi, leucemie e linfomi, ma la frequenza dell’osteosarcoma è molto più alta che nella popolazione generale. Il tasso di prevalenza della sindrome di Bloom negli ebrei ashkenaziti è molto più alto che in altre popolazioni, ovvero l’1%.

Anemia di Diamond-Blackfan — Questa sindrome, a differenza delle precedenti, non è dovuta a una mutazione in un gene oncosoppressore o in una DNA elicasi, ma è classificata come ribosomopatia, una malattia dovuta a una mutazione in un gene che codifica per un proteina ribosomiale. La condizione ha una presentazione varia e solo per il 50% dei casi le cause genetiche sono note. La prima ad essere identificata è stata una mutazione nel gene che codifica per la proteina ribosomiale S19; successivamente sono state scoperte mutazioni in altri otto geni che codificano per proteine ​​ribosomiali. Trentatré osteosarcomi sono stati descritti in 608 casi, il che indica che la sindrome aumenta il rischio di osteosarcoma. In un altro studio, sono stati segnalati sei casi di OS tra 700 pazienti affetti da anemia Diamond-Blackfan.

Il ruolo degli oncogeni

TP53 è il gene più frequentemente alterato nei tumori, anche in casi di OS sporadici. Mutazioni in questo gene sono state osservate in circa la metà di tutti i tumori. La proteina p53 (codificata dal gene TP53) regola il ciclo di crescita cellulare, replicazione del DNA e divisione cellulare. Quando il DNA viene danneggiato dalle radiazioni ionizzanti, si verifica l’attivazione di p53. I segnali di crescita degli oncogeni attivano p53. I farmaci chemioterapici, la luce UV o gli inibitori della proteina-chinasi determinano l’inibizione della sua degradazione e l’aumento della sua concentrazione in una cellula. La proteina p53 si lega alle sequenze di DNA e attiva l’espressione di particolari geni. Sono coinvolti nei processi cellulari, come l’inibizione del ciclo cellulare, l’apoptosi, la stabilità genetica e la formazione dei vasi. Questi processi cruciali sono instabili nelle cellule tumorali e possono provocare l’inattivazione di p53 direttamente per mutazione o per inattivazione di proteine ​​che interagiscono con p53. Inoltre, le modifiche post-traduzionali hanno un impatto sulla struttura, stabilità e funzione di p53. L’inibizione di questa regolazione mediante mutazioni può anche portare allo sviluppo del tumore. Nell’osteosarcoma sono state trovate mutazioni di TP53 con una frequenza di circa il 20%.

Retinoblastoma (Rb). Diversi studi genomici hanno mostrato frequenti alterazioni nel gene RB in pazienti pediatrici con OS, soprattutto per quanto riguarda le variazioni strutturali e un minor numero di mutazioni puntiformi. Mutazioni RB si verificano nel 70% dei casi sporadici di OS. L’alterazione più comune è la perdita di eterozigosi (LOH) a 13q che si presenta nel 60-70% di tutti i casi. LOH nel gene RB è considerato un fattore prognostico sfavorevole nei pazienti con OS. Altre alterazioni RB includono riarrangiamenti strutturali che si presentano nel 30% di tutti i casi e mutazioni puntiformi osservate solo nel 10% dei casi. Anche altri componenti della via RB, inclusi INK4, CDK4, p16 e ciclina D1, possono essere soggetti ad alterazioni genetiche. Approssimativamente dal 10% al 15% degli osteosarcomi presentano delezioni del gene INK4 e perdita dell’espressione di p16.

C-Myc. Più del 10% dei casi di OS possiede una mutazione nel gene c-Myc (omologo dell’oncogene virale della mielocitomatosi aviaria). Le amplificazioni dei geni della famiglia MYC sono più comuni nell’OS correlata a PDS rispetto all’osteosarcoma primario. c-Myc gioca un ruolo nello sviluppo del sistema operativo e promuove l’invasione cellulare attivando i percorsi MEK-ERK. È significativamente più sovraregolato nei campioni metastatici rispetto ai campioni non metastatici, indicando il suo ruolo principale nelle metastasi e quindi l’associazione con una prognosi sfavorevole. Nelle cellule OS l’elevata espressione di MYC promuove la proliferazione cellulare, la migrazione, la clonogenicità e la formazione di sferoidi. L’espressione di Myc nei tumori dell’OS è correlata alla formazione di metastasi e prognosi infausta.

Prognosi della condizione

Storicamente, i pazienti con malattia localizzata trattati con la sola resezione chirurgica hanno avuto scarsi risultati con una sopravvivenza libera da malattia del 20% a 3 anni. La sopravvivenza globale è aumentata dagli anni ’70 da circa il 15 al 70% con l’aggiunta di chemioterapia adiuvante e neoadiuvante alla chirurgia di controllo locale. La localizzazione del tumore non è stata ritenuta un fattore significativo nella maggior parte degli studi. Uno dei fattori prognostici più importanti che incidono sui tassi di sopravvivenza è la presenza di metastasi. La destinazione più probabile per la malattia metastatica sono i polmoni, sebbene siano possibili altre posizioni come l’osso. Circa il 50–60% di quelli con diagnosi di osteosarcoma sviluppa metastasi successive e il 20% sviluppa metastasi sincrone. La sopravvivenza è influenzata in modo simile se le metastasi sono presenti alla diagnosi iniziale o se si sviluppano nelle successive valutazioni di follow-up.

Indipendentemente dalla tempistica per lo sviluppo della malattia metastatica, il trattamento per quelli con malattia metastatica è stato difficile. Sebbene i regimi di trattamento per le lesioni sincrone siano stati tollerabili, non hanno aumentato i tassi di sopravvivenza o di sopravvivenza libera da eventi (EFS) a percentuali non metastatiche. L’attuale standard di cura per la malattia metastatica rimane lo stesso della malattia localizzata con chemioterapia neoadiuvante, resezione del tumore primario e chemioterapia adiuvante. Sebbene il 10% delle metastasi polmonari si risolverà dopo la chemioterapia, la maggior parte richiederà la resezione chirurgica dopo il completamento della chemioterapia. Questo regime di cura standard ha migliorato la sopravvivenza a circa il 70%, ma ha anche dimostrato di avere effetti tardivi significativi come insufficienza cardiaca, perdita dell’udito e infertilità.

La “terapia mirata”

La comprensione dei meccanismi molecolari della formazione e dello sviluppo dell’osteosarcoma fornisce informazioni che ci consentono di fissare nuovi obiettivi per la terapia molecolare di questo tipo di cancro. Le analisi proteomiche e il sequenziamento NGS che consentono il confronto del proteoma e del genoma nelle cellule del sarcoma con cellule normali consentono la selezione iniziale di potenziali bersagli per la terapia antitumorale. Solo pochi studi hanno riportato una deregolamentazione nel proteoma delle cellule dell’osteosarcoma mentre cresce anche il numero di mutazioni note. La selezione preliminare di proteine ​​che possono essere bersaglio di nuovi farmaci è presentata nella Tabella 1.

Alcuni dei composti elencati sono attualmente valutati in studi clinici, questi sono bevacizumab, sorafenib, regorafenib, pazopanib, cabozantinib, sirolimus, everolimus e glembatumumab vedotin, altri richiedono studi preclinici per valutare il loro potenziale utilizzo nel trattamento dell’osteosarcoma. La proteina p53, frequentemente alterata, è un potenziale bersaglio nella terapia dell’osteosarcoma. Nonostante i molti composti testati nei test preclinici, non ci sono farmaci che ripristinano la funzione di p53 mutato sebbene una terapia di alterazione genica che è stata utilizzata con successo per altri tipi di cancro possa essere fattibile. Il disialoganglioside (GD2), una molecola sulla superficie delle cellule tumorali è un altro potenziale bersaglio per il trattamento dell’osteosarcoma poiché quasi tutti i casi di OS esprimono una grande quantità di GD2. La terapia basata sull’anticorpo chimerico anti-GD2 dinutuximab migliora i risultati di sopravvivenza nei pazienti con neuroblastoma. Attualmente, ci sono studi che utilizzano la terapia cellulare con linfociti anti-GD2 o che testano diverse molecole anti-GD2 come dinutuximab.

Gli inibitori della tirosina chinasi (TKIs) sono un gruppo di farmaci ampiamente studiati nell’osteosarcoma.

Cabozantinib è un inibitore della tirosina chinasi del recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR) che possiede anche un’attività inibitoria specifica del recettore MET. La sua attività antitumorale è stata dimostrata in esperimenti su linee cellulari e modelli in vitro. Oltre all’inibizione diretta della crescita e della vitalità delle cellule dell’osteosarcoma dovuta all’inibizione delle vie di segnalazione di ERK e Akt, cabozantinib può influenzare il microambiente tumorale riducendo la produzione del ligando RANK. Ciò porta al miglioramento delle interazioni stimolanti della crescita tra osteoblasti e cellule di osteosarcoma. È attualmente in corso un altro studio con cabozantinib in pazienti con osteosarcoma (NCT02867592).

Pazopanib è un TKI con un’elevata affinità per VEGFR, nonché attività contro PDGFR, KIT e FGFR. Sulla base dello studio PALETTE, pazopanib è stato approvato per il trattamento di seconda linea dei sarcomi dei tessuti molli dopo il fallimento della chemioterapia standard. Rispetto al placebo, ha migliorato la sopravvivenza mediana da 1,6 a 4,6 mesi. I dati sull’efficacia di pazopanib nei pazienti con osteosarcoma sono limitati e si basano su case report e piccole analisi retrospettive basate sull’uso off label del farmaco. L’efficacia di pazopanib è stata dimostrata anche in alcuni casi clinici di pazienti pediatrici e adulti con sopravvivenza di circa sei mesi. È attualmente in corso uno studio con pazopanib in combinazione con topotecan nel trattamento di pazienti con tessuti molli metastatici e sarcomi ossei (CT02357810). Un altro studio con pazopanib nell’osteosarcoma che metastatizza ai polmoni (NCT01759303) è stato interrotto a causa del basso accumulo.

Sorafenib è un TKi che prende di mira VEGFR, PDGFR e KIT. Negli studi preclinici, ha dimostrato una certa efficacia contro l’osteosarcoma e quindi è stato testato in studi clinici. In uno studio di fase II, i pazienti di età> 14 anni, in progressione dopo il trattamento standard, ricevevano 400 mg di sorafenib due volte al giorno. L’endpoint primario, un tasso di PFS a quattro mesi, era del 46%. La mPFS era di quattro mesi e la sopravvivenza globale mediana di 7 mesi. Risposte oggettive (tutte le risposte parziali) sono state osservate nel 9% dei pazienti mentre la DCR è stata del 49%.

Regorafenib è un inibitore multichinasi simile a sorafenib ma con attività più ampia. Uno studio randomizzato di fase II ha cercato di misurare gli effetti di questo agente in pazienti con osteosarcoma avanzato o metastatico che non avevano risposto ai regimi terapeutici standard. Questo studio ha rilevato che il 65% dei pazienti nel gruppo regorafenib non ha avuto progressione della malattia dopo 8 settimane rispetto allo 0% di quelli nel gruppo placebo e che il gruppo di trattamento ha avuto una sopravvivenza libera da progressione di 3,8 mesi contro 1 mese nel placebo. Questi risultati sono stati supportati da uno studio di fase II progettato in modo simile, che ha riportato che i pazienti che ricevevano regorafenib avevano una sopravvivenza libera da progressione significativamente migliorata, cioè 3,6 mesi rispetto a 1,7 mesi per quelli che ricevevano placebo.

Inibitori degli osteoclasti

I bifosfonati sono un’altra classe di agenti con promettente attività preclinica nell’osteosarcoma. Attraverso l’inibizione della farnesil-pirofosfato sintasi (FPPS), i bifosfonati interferiscono con la prenilazione delle piccole proteine G del gruppo Rho, inibendo infine l’attività degli osteoclasti. Si ritiene che meccanismi aggiuntivi come le proprietà antiangiogeniche contribuiscano alla loro attività. Lo zoledronato è un bifosfonato contenente azoto che ha dimostrato di essere efficace nell’ostacolare la progressione del tumore dell’osteosarcoma e le metastasi nei modelli murini. Inoltre, lo zoledronato ha mostrato di attivare i linfociti gamma-delta ingegnerizzati per attaccare le cellule tumorali di osteosarcoma.

Opzioni immunoterapiche

L’attuale trattamento per l’osteosarcoma si basa su regimi e interventi chirurgici a base di adriamicina. I farmaci tradizionali sono stati adriamicina, metotrexato (antagonista dell’acido folico), ifosfamide come agente alchilante e farmaci a base di platino come carboplatino e oxaliplatino. Questa terapia combinata migliora il tasso di sopravvivenza a 5 anni al 60-78% nei pazienti con malattia localizzata, ma significa la presenza di pazienti non curativi e sembra non essere migliorata negli ultimi tre decenni. D’altra parte, l’immunoterapia è stata una delle strategie più focalizzate per molti tumori negli ultimi dieci anni. Le terapie correlate alla risposta dei linfociti T, come la terapia con cellule T inibitore del checkpoint immunitario (ICI) o recettore chimerico dell’antigene (CAR), sono già note come buone opzioni per alcuni tumori. Per l’osteosarcoma, in particolare, queste opzioni terapeutiche sono promettenti in quanto è stato riportato che il numero di cellule T infiltranti il tumore è maggiore di quello di altri tipi di sarcoma. Per questo motivo, molte terapie immunitarie sono in fase di sperimentazione in contesti pre e post clinici.

Le cellule CAR-T

Negli anni ’80, Rosenberg et al. ha utilizzato l’interleuchina (IL) -2 come stimolo per le cellule linfoidi e ha mostrato la sua capacità di lisare le cellule tumorali in vitro. Questo metodo è chiamato terapia cellulare Lymphokine Activated Killer (LAK) ed è stata la prima sperimentazione dell’immunoterapia adottiva. Nel concetto di immunoterapia adottiva, le cellule immunitarie prelevate dal paziente vengono espanse con / senza modificazione genetica ex vivo e restituite al paziente con l’intento di uccidere specificamente il cancro. Per aumentare la specificità e l’efficacia, le cellule T CAR vengono utilizzate per l’immunoterapia adottiva. Le cellule T CAR sono cellule T che esprimono CAR contenenti geneticamente il dominio di riconoscimento utilizzando un componente di un anticorpo per TAA chiamato frammento variabile a catena singola (scFv) e possono essere attivate in modo specifico per il tumore. Dopo aver generato i CAR di prima generazione, che consistono semplicemente in scFv, il dominio transmembrana e il dominio di segnalazione delle cellule T intracellulari (CD3ζ), i CAR di seconda e terza generazione, che contengono uno o più domini co-stimolatori (CD) e altri, sono state sviluppate le CAR di quarta generazione con un componente di un prodotto transgenico inducibile, comprese le citochine pro-infiammatorie (IL-12) per attivare le cellule T CAR.

Nella progettazione di ogni generazione di cellule T CAR, la scelta dell’antigene bersaglio è cruciale. Ad esempio, la terapia con cellule T CAR di maggior successo e più conosciuta ha mirato al CD19 nella leucemia linfoblastica acuta (LLA). Per l’osteosarcoma, esistono diversi antigeni bersaglio promettenti che sono stati utilizzati per gli studi clinici. Il recettore del fattore di crescita epidermico umano (HER) 2 è ben noto come fattore oncogenico ed è testato di routine su pazienti con cancro al seno. Gli anticorpi anti-HER2 come il trastuzumab sono stati sviluppati e hanno migliorato significativamente i risultati delle pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo. Sebbene il trastuzumab non sia efficace come il trattamento dell’osteosarcoma, le cellule HER2 CAR T sono ancora promettenti, perché le cellule HER2 CAR T hanno la capacità di riconoscere e uccidere le cellule con un’espressione di HER2 inferiore. Infatti, diversi studi in vitro e in vivo che utilizzano modelli di xenotrapianto dimostrano la capacità terapeutica delle cellule T HER2 CAR per l’osteosarcoma. Oltre ai linfociti T HER2 CAR, Disialoganglioside (GD2), subunità alfa del recettore dell’interleuchina 11 (IL-11RA), recettore del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1R) con recettore tirosina chinasi recettore orfano 1 (ROR1) e B7-H3 sono riportati come buoni bersagli in vitro o in vivo utilizzando studi sui topi.

La terapia Immune Checkpoint Inhibitor

Per mantenere il livello appropriato di risposta immunitaria o prevenire condizioni sovrainfiammatorie, il sistema immunitario ha una naturale funzione immunosoppressiva. Una delle funzioni è il checkpoint immunitario e molte molecole sono molecole del checkpoint immunitario, come la proteina citotossica T-Lymphocyte Associated Protein 4 (CTLA-4), la morte cellulare programmata 1 (PD-1), l’immunoglobulina delle cellule T e il dominio della mucina -contenente proteina 3 (Tim-3). Le cellule T esprimono queste molecole e sopprimono la loro attività quando si legano con i ligandi, anche se il segnale di attivazione tramite MHC è già attivato. Nel tessuto normale, la funzione è vista nelle cellule immunosoppressive come le cellule T regolatorie (Treg) o le cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC) e le cellule T effettrici o APC. Nel microambiente del cancro, le cellule tumorali secernono chemochine (ad esempio, CCL20) per reclutare Treg ed esprimere anche la molecola del checkpoint immunitario per sopprimere la risposta immunitaria. Utilizzando l’ICI, le cellule T “esauste” vengono rilasciate da queste soppressioni e recuperano la capacità di attaccare il cancro.

In uno studio clinico del 2010, Hodi et al. ha riferito che l’anticorpo anti-CTLA-4, Ipilimumab, ha migliorato la sopravvivenza nei pazienti con melanoma metastatico. Nel 2012, un altro anticorpo anti-PD-1 inibitore del checkpoint immunitario ha mostrato risposte obiettive in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, melanoma o carcinoma a cellule renali. Nel contesto dell’osteosarcoma, si ritiene che gli inibitori del checkpoint immunitario siano promettenti perché il numero di linfociti infiltrati da tumore (TIL) nell’osteosarcoma è noto per essere molto più grande rispetto ad altri sarcomi, il che significa che molti più TIL possono essere utilizzati utilizzando inibitori del checkpoint. È stata riportata l’espressione del ligando di PD-1 (cioè PD-L1) sulla superficie dell’osteosarcoma] e l’interferone gamma (IFN-γ) aumenta l’espressione di PD-L1 sulla superficie dell’osteosarcoma in vitro. In questo studio, in cui l’anticorpo anti-PD-1 è stato utilizzato per un modello murino trapiantato con osteosarcoma, sono stati mostrati l’effetto soppressivo sulla crescita del tumore e il miglioramento della sopravvivenza globale.

Sono attualmente in corso alcuni studi clinici che utilizzano inibitori del checkpoint immunitario con pazienti affetti da osteosarcoma (NCT03006848, NCT04044378, NCT02982486, NCT03013127, NCT04294511, NCT03676985, NCT04359550, NCT03628209, NCT03277924, NCT025735, NCT03590. Uno di questi studi è uno studio di fase II di Avelumab (NCT03006848) che adotta la proliferazione cellulare come una delle misure di esito ei risultati devono ancora essere pubblicati. L’immunoterapia ha una lunga storia, ma, soprattutto per l’osteosarcoma, non è stata necessariamente efficace. Recentemente, sono stati sviluppati alcuni approcci promettenti che utilizzano le cellule T e sono attualmente in corso ulteriori indagini, inclusi studi clinici. Gli scienziati ritengono che l’accumulo di conoscenze ci aiuti a offrire il miglior trattamento, inclusa l’immunoterapia, per i pazienti con osteosarcoma.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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