La Narcolessia

Generalità

La narcolessia è un disturbo del sonno cronico caratterizzato da un’eccessiva sonnolenza diurna con o senza cataplessia, o episodi di debolezza muscolare innescati da forti emozioni. Esistono due sottotipi della condizione: narcolessia di tipo 1 (NT1) e narcolessia di tipo 2 (NT2), rispettivamente. La narcolessia è una malattia che dura tutta la vita, grave e sfaccettata che spesso insorge durante l’infanzia o l’adolescenza, caratterizzata da un’eccessiva sonnolenza diurna. Sebbene l’ipersonnia non sia rara nella popolazione generale, la complessa serie di test e la storia dettagliata che porta alla diagnosi dei tipi specifici di narcolessia possono mettere a rischio la “numerazione” epidemiologica. Cioè, tra l’età della diagnosi e l’età di esordio, c’è il ricordo del paziente, i reclami e la soggettività di eccessiva sonnolenza, che, in assenza di cataplessia, può rendere difficile la diagnosi. Di conseguenza, la diagnosi può avvenire 10-16 anni dopo. Si stima che abbia una prevalenza di 14-50 per 100.000 persone e un’incidenza di 4,87 per 100.000 anni-persona. La narcolessia di tipo 2 ha cataplessia assente e livelli di ipocretina-1 nel liquido cerebrospinale normali o non misurati. La prevalenza della narcolessia di tipo 2 non è ben studiata, ma stimata intorno a 20-65 ogni 100.000 persone.

Eziologia: fattori genetici

Gli studi genetici sulla narcolessia si sono concentrati principalmente sulla narcolessia di tipo 1 (NT1). L’NT1 è una grave malattia neurologica con un probabile meccanismo autoimmune che uccide i neuroni dell’ipocretina/orexina mentre l’infezione e l’immunizzazione dell’influenza A sono state proposte come i fattori di rischio ambientale più elevati. Questa perdita di cellule produce cataplessia cronica da sonnolenza, episodi di debolezza muscolare innescati da emozioni forti, generalmente positive. La cataplessia è un marker diagnostico chiave per NT1 poiché la cataplessia o bassi livelli di ipocretina sono raramente osservati in altre malattie. Questa caratteristica clinica di bassi livelli di ipocretina, o presenza di cataplessia, separa l’NT1 da altre cause neurologiche di altri disturbi da ipersonnolenza, compresa l’ipersonnia idiopatica (IHS). In questi altri disturbi di ipersonnolenza, le caratteristiche sono tuttavia notevolmente condivise con la componente chiave della grave sonnolenza durante il giorno ma la mancanza di cataplessia. Per NT1, i fattori di rischio genetico includono sia il recettore alfa dei linfociti T che il recettore beta dei linfociti T, nonché almeno altri 10 geni coinvolti nel sistema immunitario, principalmente nella via di presentazione dell’antigene.

Un solo gene non si adatta a questo modello, CPT1B, che è coinvolto nel trasporto mitocondriale e nel metabolismo energetico, suggerendo meccanismi patologici aggiuntivi ma non ancora caratterizzati per la NT1. Tuttavia, la stragrande maggioranza delle associazioni genetiche influisce sulla funzione immunitaria e include geni come HLA, CD207, TR-A, TR-B, TNFSF4, IFNAR1, SIRPG, CCR1 e ZFAND2A. Queste varianti sono state scoperte sistematicamente attraverso gruppi etnici, da diversi gruppi di ricerca e consorzi globali. Queste varianti di rischio genetico sono condivise con tratti autoimmuni profondamente studiati come il diabete di tipo 1, il lupus eritematoso sistemico, il morbo di Crohn o la celiachia, sostenendo ulteriormente che NT1 condivide anche fattori di rischio genetici individuali che complessivamente aumentano il rischio di tratti autoimmuni. Questi risultati genetici sono interessanti alla luce degli studi epidemiologici, in cui è stata riportata per NT1 un’eziologia condivisa con autoimmunità e una maggiore prevalenza di malattie autoimmuni.

Eziologia: fattori immunitari

Con la disponibilità di ampie coorti cliniche per NT1 attraverso un consorzio e campioni di popolazione di grandi dimensioni come la Biobanca del Regno Unito, gli scienziati possono ora stimare i rischi genetici e ambientali per i disturbi del sonno, nonché i tratti comuni come la durata del sonno, la sonnolenza e i sonnellini nella popolazione generale. Questi studi hanno scoperto varianti genetiche nei geni dei neurotrasmettitori che, in precedenti studi sugli animali e sull’uomo, hanno dimostrato di essere fondamentali per la regolazione del sonno. Infatti, gli studi di associazione genetica dei tratti del sonno a livello di popolazione hanno identificato varianti nei canali del potassio (NKAIN2, KCNH5 e KCNQ5), dopaminergici (DRD2, SLC6A3) e gabaergici (GABRA2, GABRR1), convalidando essenzialmente la rilevanza di questi sistemi neurotrasmettitori nella regolazione del sonno umano e sottolineando che le varianti comuni nei geni in questi percorsi neurotrasmettitori essenziali hanno un grande impatto sul sonno. Ciò è evidenziato sia a livello individuale che a livello di popolazione. Tuttavia, le più famose di queste varianti sono varianti regolatorie e missenso nel recettore dell’ipocretina 2 (HCRTR2), che influenzano una varietà di tratti del sonno tra cui sonnolenza, cronotipo e insonnia.

La tipizzazione dell’antigene leucocitario umano (HLA) è stata suggerita come test utile per lo screening del rischio familiare; tuttavia, la suscettibilità per un certo numero di malattie neurodegenerative, ad esempio il morbo di Alzheimer, è ugualmente associata a questo complesso immunoregolatorio. Il fattore di rischio più impattante è la variante HLA umana DQB1*06:02 in NT1. Questa variante genetica aumenta il rischio di oltre 20 volte e talvolta viene utilizzata a livello diagnostico per supportare altri dati clinici, stime di sonnolenza e risultati del test di latenza del sonno multiplo della polisonnografia. In origine, l’associazione HLA è stata una vera sorpresa in quanto ha spostato l’attenzione dall’ipotesi di malattia neurologica alla mediazione immunitaria dell’insorgenza della malattia. All’interno della regione HLA, l’effetto è spiegato dagli alleli DRB1*15:01 e DQB1*06:02. Gli alleli HLA DRB1*15:01 e DQB1*06:02 sono in forte disequilibrio di collegamento, il che significa che quasi sempre si verificano insieme. Tuttavia, l’effetto è molto probabilmente spiegato principalmente da DQB1*06:02 poiché la correlazione si interrompe nei neri, dove gli aplotipi con DQB1*06:02 da soli aumentano maggiormente il rischio.

Recenti ricerche immunologiche sulla narcolessia abbinano casi e controlli per essere DQB1*06:02 positivi, o come minimo esplora come gli effetti differiscono tra controlli DQB1*06:02 positivi e negativi. Questo approccio è stato perseguito dagli studi presentati al Simposio internazionale sulla narcolessia nel 2018. Uno di questi studi ha rilevato che gli individui con NT1 hanno linfociti T CD4+ autoreattivi che riconoscono l’ipocretina. È interessante notare che l’allele HLA modulante era HLA-DRB1 e non specifico per DQB1. Inoltre, questo articolo suggerisce che NT1 non è un attacco a una singola sequenza riconosciuta dai linfociti T, ma l’autoimmunità da parte delle cellule T CD4+ può svilupparsi verso diversi epitopi distinti dei neuropeptidi ipocretinici. Risultati simili di cellule T reattive all’ipocretina sono stati trovati in altri studi indipendenti, in cui pazienti e controlli sono stati abbinati anche per DQB1*06:02. L’effetto principale era l’auto-reattività verso l’ipocretina amidata e non la forma nascente del peptide dell’ipocretina.

È quindi possibile che una forma specifica di peptide ipocretinico sia necessaria per attivare l’autoimmunità. Inoltre, in questo studio, il peptide ipocretina amidata è stato riconosciuto anche da cellule T specifiche dell’influenza A, suggerendo che le cellule immunitarie possono confondere l’ipocretina con l’influenza-A. Questa scoperta supporta il mimetismo con l’influenza-A come uno dei meccanismi nella predisposizione di NT1. I risultati di questi due studi sono complementari e nel complesso mostrano come diversi alleli HLA (principalmente DRB1*15:01 o DQB1*06:02) modulano il rischio di NT1 attraverso trigger ambientali, come il virus dell’influenza-A e attraverso meccanismi diretti sull’autoreattività verso l’ipocretina.

Fisiopatologia della condizione

La veglia è promossa da più circuiti cerebrali interconnessi che controllano i sistemi di eccitazione ascendente. Questi provengono da più nuclei che coordinano il rilascio di neurotrasmettitori che promuovono la veglia, tra cui norepinefrina, serotonina, dopamina, istamina e acetilcolina. I neuroni ipotalamici laterali contenenti ipocretina-1 e -2, noti anche come orexina A e B, sostengono la veglia attivando i neuroni che promuovono la veglia in altre regioni ipotalamiche, incluso il nucleo tuberomammillare, e proiettano sia avanti fino alla corteccia, al proencefalo basale e al talamo e caudalmente ai nuclei monoaminergici del tronco encefalico, in modo più prominente il locus coeruleus. Le ipocretine stimolano anche le aree cerebrali che inibiscono il sonno REM. Ci sono solo 10.000-20.000 neuroni che producono ipocretina e la perdita selettiva di questi neuroni dovuta a una presunta eziologia autoimmune è implicata come causa principale nella narcolessia di tipo 1.

Due recettori, hcrtr1 e hcrtr2, mediano gli effetti di ipocretina. Il sistema dell’ipocretina agisce in combinazione con l’istamina, che ha anche un ruolo fondamentale nel percorso di promozione della veglia nel cervello regolando il ciclo circadiano luce / buio. Aumenta durante la veglia e ritorna a livelli inferiori durante il sonno. Sia l’ipocretina che il sistema istaminergico giocano ruoli coincidenti nel controllo della veglia. L’istamina ha origine dal nucleo tubero-mammillare nell’ipotalamo posteriore e proietta in più regioni del cervello dal tronco encefalico alla corteccia. Esistono quattro diversi sottotipi di recettori dell’istamina (H1-H4). L’attività di veglia dell’istamina è mediata dai recettori H1 (H1R), che sono presi di mira dagli antistaminici classici con un effetto sedativo.

Il recettore presinaptico H3 (H3R) ha un ruolo unico come autorecettore a causa del suo effetto inibitorio sul rilascio e sulla formazione di istamina. Sebbene concentrato nel sistema nervoso centrale (SNC), l’H3R può essere trovato anche nei sistemi polmonare, gastrointestinale e cardiovascolare. È inoltre presente sui terminali assonici dei neuroni non istaminergici (eterorecettori) e ha un effetto inibitorio sul rilascio di altri neurotrasmettitori, in particolare noradrenalina, GABA, dopamina, serotonina, acetilcolina e glutammato. Gli H3R rimangono costitutivamente attivi con conseguente effetto inibitorio continuato anche in assenza di istamina

Sintomatologia

Le due forme si differenziano per la presenza di cataplessia (brevi episodi ricorrenti di improvvisa, solitamente simmetrica perdita di tono muscolare con ritenzione di coscienza precipitata da forti emozioni) e livelli di ipocretina-1 nel liquido cerebrospinale (CSF). La narcolessia di tipo 1 (spesso indicata come narcolessia con cataplessia) si distingue per la presenza di cataplessia o per bassi livelli di ipocretina 1 nel liquido cerebrospinale (= <110 pg / mL). La narcolessia di tipo 2 ha cataplessia assente e livelli di ipocretina-1 nel liquido cerebrospinale normali (> 110 pg / mL) o non misurati.

Altri sintomi comuni a entrambi i tipi di narcolessia 1 e 2 includono sonno frammentato e interrotto, allucinazioni ipnogogiche e ipnopompiche (percezioni visive o uditive vivide simili a sogni all’inizio o alla compensazione del sonno), comportamenti automatici e paralisi del sonno (incapacità temporanea di muoversi durante l’addormentamento o il risveglio). I pazienti con narcolessia possono entrare nel sonno REM (rapid eye movement) prima (<90 min) dopo l’inizio del sonno notturno e avere periodi REM di inizio sonno che si verificano durante i sonnellini diurni. Sono comuni anche altre anomalie del sonno, tra cui disturbi respiratori del sonno, movimenti periodici degli arti del sonno e disturbo del comportamento del sonno REM. Anche la depressione, l’ansia e l’obesità sono spesso comorbilità presenti.

Diagnosi clinica

Anche quando si sospetta la narcolessia, la diagnosi può essere sfuggente. Brevi latenze del sonno e periodi REM di insorgenza del sonno possono essere osservati in condizioni diverse dalla narcolessia e, sebbene l’affidabilità del test-retest sia elevata nell’NT1, si osservano risultati MSLT più variabili tra gli individui con NT2 e ipersonnia idiopatica. Una breve latenza REM (≤15 minuti) durante la polisonnografia notturna (NPSG) ha un’elevata specificità per NT1 e può aiutare nella diagnosi, sebbene una breve latenza REM su NPSG possa essere osservata anche in persone con altri disturbi del sonno non trattati, lavoratori di turno notturno e individui con sonno insufficiente. Metodi di test innovativi che utilizzano tecniche di neuroimaging come la tomografia a emissione di positroni (PET), la tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo (SPECT), la risonanza magnetica funzionale (fMRI) e la spettroscopia di risonanza magnetica (MRS) sono in fase di studio come possibili strumenti per migliorare la diagnosi di narcolessia.

Terapie disponibili

Esistono diversi interventi non farmacologici che possono aiutare a gestire i sintomi della narcolessia. Questi includono sonnellini programmati, buona igiene del sonno ed evitamento di farmaci che possono peggiorare la sonnolenza diurna. La maggior parte dei pazienti, tuttavia, richiede farmaci per ridurre la sonnolenza e la cataplessia.

L’unico farmaco approvato dalla FDA per il trattamento della cataplessia è il sodio oxibato il cui meccanismo è scarsamente compreso ma sembra essere correlato alla stimolazione dei recettori GABAB. I farmaci off-label usati per la cataplessia includono antidepressivi triciclici, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina. Molti dei trattamenti disponibili per la narcolessia trattano solo parzialmente i suoi sintomi o richiedono schemi di dosaggio complessi e autodisciplina (sodio oxibato).

Gli agenti promotori della veglia modafinil e il suo enantiomero R-armodafinil sono farmaci di prima linea per il trattamento dell’eccessiva sonnolenza diurna nella narcolessia. Il loro esatto meccanismo d’azione nel promuovere la veglia non è completamente compreso ma sembra essere mediato da un aumento della segnalazione dopaminergica bloccando la ricaptazione della dopamina. Gli stimolanti, comprese le anfetamine e il metilfenidato, sono agenti di seconda linea a causa del potenziale di abuso e degli effetti collaterali simpaticomimetici.

Solriamfetol, un nuovo inibitore della ricaptazione della dopamina e della norepinefrina, è stato recentemente approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti come trattamento di prima linea per pazienti adulti con EDS nel contesto della narcolessia. La reboxetina è un inibitore selettivo della ricaptazione della noradrenalina approvato per il trattamento della depressione. Una formulazione di reboxetina, AXS-12, è in fase di sviluppo per il trattamento dell’EDS e della cataplessia nella narcolessia. AXS-12 ha dimostrato l’efficacia nel ridurre il sonno e la cataplessia in uno studio pilota in soggetti con narcolessia. Uno studio crossover di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha confrontato AXS-12 con placebo recentemente completato in soggetti con narcolessia ed è stato completato da poco.

Il Pitolisant (Wakix®) è approvato per il trattamento della narcolessia senza cataplessia negli Stati Uniti e della narcolessia con cataplessia in Europa. È un agente di prima classe per utilizzare in modo univoco il ruolo dell’istamina nella regolazione della veglia. Pitolisant agisce come un antagonista competitivo ad alta affinità e un agonista inverso. Blocca l’attività autoinibente dell’istamina e degli agonisti H3R sul rilascio endogeno di istamina. Aumenta anche il rilascio di istamina al di sopra del livello basale. Aumenta anche il rilascio di acetilcolina nella corteccia prefrontale e nell’ippocampo, come dimostrato nei ratti, migliorando l’eccitazione. Esistono studi clinici controllati dal 2016 che ne hanno confermato l’efficacia.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Lammers GJ, et al. Sleep Med Rev. 2020; 52:101306. 

Barker EC et al. Nat Sci Sleep. 2020 Jul; 12:453-466. 

Mahoney CE et al. Nat Rev Neurosci. 2019; 20(2):83.

Bassetti CLA et al Nat Rev Neurol. 2019; 15(9):519.

Miyagawa T et al. Hum Genome Var. 2019; 6:4. 

Dashti HS, et al. Nat Commun. 2019;10(1):1100.

Latorre D et al. Nature. 2018; 562(7725):63–68.

Luo G et al. PNAS USA 2018; 115(52):12323–12332. 

Sarkanen TO et al. Sleep Med Rev. 2018; 38:177-86.

Lopez R, et al. Sleep Med Clin. 2017; 12(3):395–405. 

Kollb-Sielecka M et al. Sleep Med. 2017; 33:125–129.

Trotti LM. Sleep Med Clin. 2017; 12(3):331–344. 

Billiard M et al. Sleep Med Rev. 2016; 29:23–33. 

Barateau L et al. Curr Treat Opt Neurol. 2016; 18(10):43. 

Scammell TE. N Engl J Med. 2015; 373(27):2654–2662.

Ollila HM et al. Am J Hum Genet. 2015; 96(1):136–146. 

Partinen M et al. Lancet Neurol. 2014;13(6):600–613. 

Dauvilliers Y et al. JAMA Neurol. 2013; 70(10):1305-10. 

Miyagawa T et al. Nat Genet. 2008; 40(11):1324–1328. 

Hallmayer J et al. Nat Genet. 2009; 41(6):708-11.

Nishino S, Sakurai E et al. Sleep. 2009; 32(2):175-80.

Peyron C et al. Nature Med. 2000; 6(9):991–997. 

Lin L, Faraco J, Li R, et al. Cell. 1999; 98(3):365–376. 

Billiard M, et al. Lancet. 1985;1(8422):226–227.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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