Home RICERCA & SALUTE Glutammina: non solo aiuta le cellule a moltiplicarsi, ma anche a "specializzarsi"

Glutammina: non solo aiuta le cellule a moltiplicarsi, ma anche a “specializzarsi”

I 200 diversi tipi di cellule nel corpo iniziano tutti con lo stesso genoma del DNA. Per differenziare in famiglie di cellule ossee, cellule muscolari, cellule del sangue, neuroni e il resto, i diversi programmi genetici devono essere attivati ​​o disattivati. Rivelare i modi complessi in cui questo viene fatto è uno dei grandi obiettivi della ricerca biomedica, soprattutto perché la disregolazione dei programmi genetici è alla base di malattie come il cancro e quelle causate da infiammazione distruttiva. Mentre sono note alcune influenze generali del metabolismo cellulare sul controllo genico – come il fatto che il metabolismo della glutammina da parte delle cellule staminali embrionali influenza la differenziazione e causa alcuni cambiamenti epigenetici nel DNA – una lacuna importante nelle attuali conoscenze è come tali ampi eventi epigenetici siano precisamente tradotti in specifici programmi genetici di differenziazione. Una scoperta degli ultimi decenni è che lo stesso metabolismo può anche agire attraverso questo meccanismo per aiutare a modellare il destino di una cellula nel differenziamento o maturazione.

Per esempio, un metabolita intracellulare di glutammina, alfa-chetoglutarato, svolge un ruolo nella regolazione dei programmi di differenziazione cellulare modificando gli schemi di legame al DNA del fattore di trascrizione CTCF e alterando le interazioni del genoma. Come livello aggiunto di complessità del controllo del programma genetico, persino le modificazioni attive del DNA (epigenetiche) sono sotto l’influenza di questo meccanismo. E lo si vede, ad esempio, nella risposta immunitaria perché se la risposta immunitaria non si forma in modo appropriato, o non è possibile cancellare un’infezione o si hanno malattie autoimmuni, come il diabete o il lupus. Nel cancro, se la cellula non sa come essere la cellula che deve essere, può proliferare in modo canceroso. Pertanto, sia nello sviluppo normale che in tutti questi stati di malattia, la domanda è: “come si esprime quel DNA?”. La risposta è estremamente complessa nell’insieme perché comprende la spiegazione dettagliata di nozioni di biologica cellulare e molecolare. Senza contare quello che ancora gli scienziati non conoscono. Nel suo piccolo, ogni cellula è come un oceano, e quasi nessuno sa cosa ci sta sul fondo.

La glutammina non è un aminoacido essenziale, ma se manca nell’organismo quasi tutti gli organi ne risentono. A parte la sintesi delle proteine, infatti, la glutammina entra nella sintesi delle basi del DNA, del glutatione e degli zuccheri azotati, per citare i suoi ruoli più studiati. Una cosa interessante che hanno notato gli scienziati è che un sottogruppo di siti di legame del genoma per il fattore CTCF dopo stimolazione con alfa-chetoglutarato di linfociti T helper 1 (Th1), era associato a geni che erano noti per essere espressi precocemente nello sviluppo, comprese le cellule staminali embrionali. Quando gli scienziati hanno testato le cellule staminali embrionali, hanno scoperto che un terzo dei geni che erano alfa-chetoglutarato-inducibile erano associati con le posizioni dei picchi di legame di CTCF al DNA nelle cellule Th1. Pertanto, i siti di controllo utilizzati durante la crescita dell’embrione erano probabilmente utilizzati per controllare i cambiamenti delle cellule T dopo una sfida immunitaria. In studi meccanicistici come questo, la strategia di ricerca è simile al “reverse engineering”, in cui gli ingegneri estraggono informazioni progettuali separando una macchina per analizzare i suoi pezzi in dettaglio.

Il sistema modello nel caso delle cellule immunitarie utilizzava cellule T helper o cellule T citotossiche che erano polarizzate in condizioni di tipo 1 e mantenute in concentrazioni ambientali alte o basse di IL-2. Queste diverse concentrazioni di segnalazione di IL-2 spingono le cellule a attivare diversi programmi di geni e a sviluppare programmi genetici simili a quelli delle cellule T effettrici o di memoria. Precedentemente era noto che alti livelli di IL-2 associati a cellule T effettrici determinano anche cambiamenti metabolici che comprendono l’assorbimento e il metabolismo della glutamina, che si traducono in alti livelli intracellulari di alfa-chetoglutarato. Come nel reverse engineering, i ricercatori hanno aggiunto l’alfa-chetoglutarato permeabile alle cellule T tenute a bassi livelli di IL-2 per vedere quanti dei cambiamenti di espressione genica causati da IL-2 alta sono stati anche guidati dall’introduzione di elevate quantità di alfa-chetoglutarato. Hanno scoperto che l’aggiunta di alfa-chetoglutarato permeabile alla bassa condizione di IL-2 induceva circa il 33% del programma genico indotto dall’IL-2 alta rispetto alla bassa IL-2 nelle cellule T, mentre inibiva circa il 10% del genoma nelle stesse condizioni.

L’alfa-chetoglutarato sembra quindi essere responsabile di parte dell’impatto dell’interleuchina 2 sulla programmazione genica delle cellule T. Quindi non è solamente l’assorbimento cellulare della glutammina stessa a dettare se la cellula deve duplicarsi o maturare. La sua conversione in altri prodotti può essere un passaggio più importante. La glutammina è ampiamente disponibile come integratore alimentare sia per ragioni sportive che mediche. Non è nuova la nozione che possa ricostruire mucose danneggiate, un midollo osseo devastato dalla chemioterapia o aiutare il recupero di cellule cerebrali sottoposte ad ischemia. Come è anche vero che le cellule tumorali sono ghiotte di questo aminoacido per poter crescere al massimo. Gli ultimi dati di laboratorio, però, hanno decifrato alcuni passaggi di come questo amminoacido aiuta il sistema immunitario a maturare, attraverso dei passaggi del suo stesso metabolismo. A livello del sistema nervoso, la faccenda è sicuramente più complicata. Anche il cervello, a parte il glucosio, è molto “ghiotto” di glutammina. Ci fabbrica proteine e neurotrasmettitori, che sono l’impalcatura del suo normale funzionamento.

E l’alfa-chetoglutarato derivato da essa è un cofattore per enzimi nucleari che modificano le basi del DNA, per attivare i geni o metterli a tacere. Ma questa è un’altra storia.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Chisolm DA, Weinmann AS. Curr Opin Immunol. 2018; 51:62–67.

Chisolm DA, Weinmann AS. Annu Rev Immunol. 2018; 36:221-246.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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