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Adrenoleucodistrofia (malattia di Lorenzo)

Breve storia della malattia

L’adrenoleucodistrofia legata al cromosoma X o XALD, è il disturbo perossisomiale più comune che colpisce sia i maschi che le femmine, con un’incidenza di nascita stimata di circa 1/14.700. E’ una malattia genetica che segue il modello di ereditarietà legata all’X nella maggior parte dei casi (X-ALD). Una forma neonatale unica classificata come una forma della sindrome di Zellweger ha un modello di ereditarietà autosomica recessiva (N-ALD). Il primo caso di ALD cerebrale fu pubblicato da Haberfeld e Spieler nel 1910. Descrivevano un ragazzo che era stato bene fino all’età di 3 o 4 anni quando si notoò che la sua pelle cominciava a schiarire. All’età di 6 e 1/2 anni, fu colto da disturbi clinici, perse la parola, la capacità di camminare e morì all’età di 7 anni. L’esame post-mortem ha mostrato atrofia surrenale e ampia demielinizzazione con accumulo perivascolare di linfociti e plasmacellule sul bordo anteriore della lesione mielinica.

Schilder descrisse diversi casi nel 1912, 1913, 1924 e quindi a quel tempo ALD divenne noto come malattia di Schilder. Il Dr. Michael Blaw, infine, ha introdotto il termine adrenoleucodistrofia nel 1970. Sebbene, il rapporto precedente nel 1900 descrisse le presentazioni cliniche suggestive di questa malattia; la terminologia e la fisiopatologia sono state riportate per la prima volta negli anni ’70. Il cervello, il midollo spinale, le ghiandole surrenali e i testicoli sono gli organi più comunemente colpiti. Dati i molteplici organi, l’approccio del team multidisciplinare di coinvolgimento è altamente raccomandato nel piano di gestione.

Eziologia

La malattia X-ALD ha collegamenti con la mutazione del gene ABCD1. Il gene ABCD1 svolge un ruolo significativo nel sistema di trasporto degli acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA) nei perossisomi, dove i VLCFA possono subire un ulteriore metabolismo. La mutazione anomala del gene ABCD1 interferisce con questo processo e provoca un accumulo anormale di VLCFA in diversi organi del corpo e successivamente interferisce con la normale funzione fisiologica degli organi. Una mutazione causa la forma neonatale in uno qualsiasi dei geni del recettore PTS1, PXR 1, PEX1, PEX 10 o PEX 13.

Sono stati descritti quattro sottotipi principali di ALD in base agli organi colpiti e all’età di presentazione:

  • Neonatale
  • Forma cerebrale infantile
  • Adrenomieloneuropatia
  • Insufficienza surrenalica

Epidemiologia

L’ALD è la malattia genetica più comune che colpisce i perossisomi. Ha una prevalenza approssimativa di 1 su 20.000. L’incidenza della malattia è maggiore nei pazienti con discendenza latina o africana. N-ALD ha una prevalenza di 1 su 50000.

Fisiopatologia Gli acidi grassi saturi e non ramificati a catena molto lunga (VLCFA; lunghezza della catena acilica grassa di ≥22 atomi di carbonio) sono degradati nella matrice perossisomiale dalle reazioni sequenziali degli enzimi (acil-CoA ossidasi 1, proteina D-bifunzionale e perossisomiale β -ketotiolasi 1 o proteina vettrice dello sterolo x) della via della β-ossidazione. Nei pazienti con X-ALD, i VLCFA saturi, in particolare C26: 0, si accumulano nei tessuti e nei fluidi corporei, fungendo da marker diagnostici per X-ALD. In tutti i pazienti con X-ALD, sono state identificate mutazioni che interessano il gene della sottofamiglia D del membro 1 (ABCD1) della sottofamiglia del trasportatore ATP-binding cassette (ABC), situato sul cromosoma Xq28. Finora sono state identificate più di 643 mutazioni differenti di ABCD1.

 Il gene ABCD1 codifica per il mezzo trasportatore ABC perossisomiale ABCD1 (precedentemente proteina adrenoleucodistrofia, ALDP). Il dominio di legame ATP di ABCD1 è rivolto verso il citosol e i substrati vengono trasportati dal citosol nel perossisoma sotto il consumo di ATP. Non è chiaro cosa determini la specificità del substrato dei trasportatori ABC perossisomiali. Per la proteina umana ABCD1, i VLCFA attivati ​​da CoA, come C26: 0-CoA o C24: 0-CoA ma anche C22: 0-CoA, sono substrati validi; e la degradazione di questi acidi grassi mediante β-ossidazione perossisomiale è fortemente ridotta nei fibroblasti X-ALD coltivati. Nei fibroblasti, l’importazione e la degradazione perossisomiale di C26: 0-CoA potrebbero essere bloccate utilizzando anticorpi anti-ABCD1. Oltre ad ABCD1, altri due trasportatori ABC, ABCD2 e ABCD3, sono localizzati nella membrana perossisomiale.

L’unità funzionale del trasportatore ABCD1 è un dimero; in vivo, nella membrana perossisomiale, si formano apparentemente prevalentemente omodimeri, sebbene siano possibili anche eterodimeri con ABCD2 o ABCD3, gli altri due membri perossisomiali della famiglia ABCD. In tutti i tessuti fino ad ora indagati, la β-ossidazione del VLCFA non è mai stata completamente abolita dalle mutazioni ABCD1, nemmeno da quelle che causavano una completa perdita di funzione. Recentemente abbiamo potuto dimostrare che nei fibroblasti primari di pazienti con X-ALD, l’attività residua dipende in gran parte dal trasportatore ABC perossisomiale omologa ABCD3.

Tuttavia, si stima che ABCD3 sia circa 45 volte meno efficiente di ABCD1 nel mediare un trasporto diretto o indiretto di C26: 0-CoA, attraverso la membrana perossisomiale, il che fornisce una spiegazione del motivo per cui ABCD3 endogeno non è in grado di recuperare il difetto metabolico in X- Pazienti con ALD. Ci si aspetterebbe che ABCD2, l’omologo più vicino di ABCD1, compensi in modo più efficiente rispetto a ABCD3 ma non è espresso in quantità rilevanti nei fibroblasti e, quindi, in condizioni normali non contribuisce sostanzialmente all’attività di β-ossidazione residua in questo tipo di cellula. Tuttavia, poiché ABCD1, ABCD2 e ABCD3 potrebbero tutti contribuire, direttamente o forse indirettamente (tramite ω-ossidazione), al trasporto e, quindi, alla degradazione di VLCFA, l’entità del deficit metabolico in X-ALD probabilmente differisce a seconda i profili di espressione specifici del tipo di cellula dei tre trasportatori ABC perossisomiali.

L’adrenomieloneuropatia (AMN) rappresenta la sindrome clinica centrale nell’X-ALD. I sintomi principali sono insufficienza surrenalica, difficoltà di deambulazione e problemi intestinali e vescicali. I sintomi neurologici sono legati a una mieloneuropatia. L’insufficienza surrenalica appare indipendente dalla mieloneuropatia in circa due terzi dei pazienti con AMN; non c’è correlazione tra la durata o la gravità della disfunzione endocrina e la gravità della mieloneuropatia. L’età all’esordio e la velocità di progressione dell’assonopatia da morente possono variare notevolmente. Nei pazienti maschi con AMN, la prima insorgenza di sintomi neurologici, con 12 anni, è stata descritta in un collettivo di pazienti AMN del Kennedy Krieger Institute; l’età media di insorgenza in questa coorte era di 28 anni e l’ultima era di 60 anni.

La base molecolare di questa variabilità è attualmente sconosciuta ma sembra essere indipendente dalla natura della mutazione ABCD1; pertanto il tempo di insorgenza è imprevedibile per i pazienti presintomatici. Il background genetico individuale (modificatori) può contribuire all’ampio spettro. Sono candidati fattori neurotrofici come il fattore neurotrofico ciliare (CNTF) o il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF). Le analisi istologiche dei gangli della radice dorsale di pazienti con AMN non hanno mostrato apparente perdita neuronale, necrosi o apoptosi. Studi morfometrici, tuttavia, hanno rivelato atrofia neuronale con una diminuzione del numero di grandi neuroni. Molti mitocondri nei neuroni AMN dimostrano inclusioni lipidiche a livello ultrastrutturale, aumentando la possibilità che, oltre al difetto perossisomale, una ridotta funzione mitocondriale possa contribuire alla mielopatia attraverso un fallimento del trasporto assonale ATP-dipendente.

Il problema delle alterazioni mitocondriali in X-ALD è stato studiato a fondo nel modello murino con deficit di Abcd1, dove è stata osservata una fosforilazione ossidativa alterata nel midollo spinale ma non nel cervello o nel muscolo scheletrico, sebbene l’aumento relativo dell’accumulo di VLCFA sia paragonabile in questi tessuti. Lo stress ossidativo è anche un driver della patologia AAMN o almeno è stato visto nel modello murino di X-ALD. È interessante notare che un trattamento di questi topi carenti di Abcd1 con una miscela di antiossidanti composta da N-acetil-cisteina, acido α-lipoico e α-tocoferolo ha invertito il danno ossidativo, la degenerazione assonale. All’interno della lesione attiva, è stato osservato stress ossidativo negli astrociti e nei macrofagi attivati. L’immunoreattività dei marcatori di stress ossidativo (MnSOD, 4-idrossinonenale, malondialdeide) tendeva a variare direttamente con il grado di infiammazione e la degradazione della mielina.

Ricercatori congiunti delle Università di Barcellona e Madrid sta studiando come lo stress ossidativo possa causare tutti i disturbi clinici in questa malattia, concentrandosi su un fattore di trascrizione chiamato Nrf-2. Esso rappresenta un sensore dello stress ossidativo cellulare che induce la sintesi di proteine protettive ed enzimi antiossidanti. Usando un modello animale di laboratorio della XALD, i ricercqtqori hanno appurato che la riduzione della proteina Nrf-2 era già presente a 12 mesi d vita, e comportava regioni specifiche del cervello e non qualsiasi organo (es. fegato) o tutto il cervello (la corteccia era normale). Una via di segnalazione per attivare Nrf-2 è l’asse AKT-GSK3, il quale è stato trovato compromesso nel midollo spinale dei topi XALD. La stessa anomalia è stata trovata in cellule derivate da biopsie di pazienti con XALD. E’ interessante notare che l’acido grasso C26:0, lo stesso che si accumula nelle cellule dei pazienti con XALD, può attivare il fattore Nrf-2 attraverso la produzione di radicali liberi nei mitocondri delle cellule nervose normali.

Gli scinenziati hanno testato l’effetto di attivatori diretti di Nrf-2, come il dimetil-fumarato (DMF), un farmaco recentemente approvato per la cura della sclerosi multipla. Il trattamento con dimetil-fumarato ha salvato sia i livelli di proteina Nrf-2 che i geni regolati da essa nel midollo spinale malato a 12 mesi di età, impedendo anche il declino bioenergetico. Il famraco normalizzava i livelli di ATP e proteine mitocondriali come TFAM, PGC-1 e SIRT-1. Inoltre, i ricercatori hanno osservato che i topi trattati col farmaco hanno anche meno markers infiammatori, citochine come interleuchina 1-beta (IL-1), TNF-alfa, chemochina CXCL10 ed altre. In positivo è stata osservata anche la sintesi di citochine anti-infiammatorie come IL-10, TGF-beta e fattore di crescita insulino-simile (IGF-1). Quest’ultima è anche un fattore di crescita e potrebbe essere l’effettore dell’azione antiinfiammatoria, della rallentata degenerazione delle fibre nervose ed il miglioramento delle funzioni motorie dei topi trattati con il DMF.

E’ chiaro dunque che lo stress ossidativo potrebbe non essere la causa prima della patologia, ma è sicuramente un fattore di mantenimento che prende origine dallo squilirio del metabolismo degli acidi grassi a catena molto lunga.

Esame istologico

I macrofagi invasori e le cellule microgliali attivate accumulano VLCFA probabilmente originate dalla mielina fagocitata. Come già dimostrato da Schaumburg e collaboratori nel 1975, ciò porta ad un accumulo di inclusioni cristalline aghiformi ultrastrutturali, descritte più tardi come costituite da esteri di colesterolo contenenti VLCFA. È suggestivo che questi aggregati intracellulari influenzino le funzioni immunitarie, come la secrezione di citochine, e potrebbero essere incompatibili con la generazione di un ambiente antinfiammatorio. Potrebbe quindi non sorprendere che la terapia antinfiammatoria tradizionale abbia fallito. Istopatologia A un esame approfondito, le ghiandole surrenali colpite appaiono piccole e atrofizzate.

I reperti istologici a livello microscopico consistono in gonfiore nodulare che colpisce principalmente la zona fascicolata e la zona reticolare. Possono essere visibili anche vacuoli e fessure della cellula. Il midollo viene solitamente risparmiato e appare normale. I reperti patologici del sistema nervoso centrale nell’ALD consistono nella demielinizzazione simmetrica della sostanza bianca. Questi effetti si verificano comunemente nel corpo calloso e nella regione occipitoparietale. Nei casi più gravi, il midollo spinale può essere colpito. A livello cellulare, gonfiore e vacuolizzazione sono causati da infiltrati di cellule infiammatorie attive (macrofagi e astrociti). Questi cambiamenti di solito provocano la perdita dei fogli di mielina, degli oligodendrociti e degli assoni neuronali. Alla fine, all’esame istologico si osserva una mineralizzazione distrofica.

Anamnesi e visita clinica

Le manifestazioni cliniche variano in modo significativo a seconda della gravità della malattia e dell’età alla presentazione. N-ALD può manifestarsi immediatamente dopo la nascita. Tuttavia, alcuni bambini saranno leggermente colpiti. Quindi la diagnosi è solitamente ritardata in questi casi. Segni e sintomi tipici in N-ALD includono:

  1. Convulsioni, ipotonia, disfunzione dell’udito
  2. Visione, cataratta, displasia del nervo ottico
  3. Ittero, epatomegalia
  4. Mancata crescita e dismorfismi facciali (ipertelorismo e metà faccia piatta)

X-ALD ha solitamente tre fenotipi, classificati in base all’età di presentazione e agli organi colpiti:

  1. L’ALD cerebrale infantile, colpisce tipicamente i bambini di età compresa tra tre e dieci anni. La caratteristica distintiva che caratterizza questa forma è la regressione dello sviluppo. Deficit sensoriali e neurologici gravi più progressivi, disabilità grave, coma e morte sono generalmente seguiti da deficit sensoriali e neurologici gravi più progressivi. Una piccola percentuale di adulti può presentarsi in un modello simile all’ALD cerebrale infantile.
  2. Morbo di Addison. La disfunzione della ghiandola surrenale caratterizza questa forma. Le manifestazioni associate a questo sottotipo sono il risultato di una ridotta produzione di: aldosterone (basso contenuto di sodio, affaticamento, ipotensione, disidratazione) e cortisolo (ipoglicemia e debolezza generalizzata)
  3. Adrenomieloneuropatia. L’età tipica della presentazione è nella terza decade di vita. Presenta uno spettro più lieve di ALD. Le difficoltà di deambulazione, l’andatura sbilanciata e la disfunzione dello sfintere intestinale / vescicale sono manifestazioni tipiche. Le femmine portatrici possono sviluppare sintomi più lievi (andatura sbilanciata, neuropatia, lieve paresi). Le ghiandole surrenali e il cervello sono raramente coinvolti. Nell’infanzia, dal 30% al 35% di tutti i maschi affetti svilupperà una variante cerebrale infiammatoria acuta chiamata X-ALD cerebrale infantile (CCALD). Questa malattia porta alla rapida distruzione della sostanza bianca e alla perdita delle funzioni cognitive e neurologiche che di solito provocano la morte entro pochi anni dalla comparsa dei sintomi. La mancanza di correlazione genotipo / fenotipo e di biomarcatori convalidati ostacola la diagnosi precoce di CCALD. Invece, è necessaria una regolare risonanza magnetica (MRI) del cervello nei pazienti affetti per diagnosticare CCALD il prima possibile. Indipendentemente dalla demielinizzazione cerebrale, i pazienti possono sviluppare la malattia di Addison primaria in qualsiasi momento.

Diagnostica clinica

La presentazione clinica tipica, le caratteristiche, i sintomi e i segni e la storia familiare suggestiva sono considerati il ​​punto di partenza per la valutazione dell’adrenoleucodistrofia. Diversi stati hanno iniziato a utilizzare i test di screening neonatale come strumento di screening per identificare i neonati con una potenziale predisposizione genetica per X-ALD. Il principio alla base dell’aggiunta di X-ALD allo screening neonatale è identificare i neonati con la mutazione per ricevere il trattamento prima che compaiano i sintomi. Esami di laboratorio non specifici possono rivelare una funzionalità epatica anormale e una risposta ridotta alla somministrazione di ACTH.

I risultati dei test più indicativi mostreranno:

  1. Aumento della concentrazione plasmatica di VLCFA
  2. Diminuzione della concentrazione di plasmalogeno dei globuli rossi
  3. Aumento della concentrazione di acido pipecolico e fitanico sia nel plasma che nei fibroblasti

La risonanza magnetica per immagini (MRI) del cervello è una parte essenziale della valutazione; I risultati tipici sono il pattern demielinizzante della sostanza bianca, la microgiria e le cisti nel solco caudotalamico Si raccomanda di confermare la diagnosi per ulteriori test genetici per identificare la specifica mutazione genetica.

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale per N-ALD è completa e comprende altre sindromi genetiche che si presentano nel periodo neonatale con segni e sintomi neurologici (Angelman, sindrome RET, Prader Willi, encefalopatia ipossico-ischemica, disordini metabolici, distrofia miotonica e altri). Per X-ALD; altri disturbi demielinizzanti (encefalomielite acuta disseminata o ADEM), sclerosi multipla, disfunzione specifica del sistema nervoso centrale) dovrebbero essere esclusi poiché la valutazione, la gestione e la prognosi di queste condizioni sono diverse dall’ALD. Prognosi La prognosi è scarsa con N-ALD e la maggior parte delle altre forme di X-ALD. Il trattamento è solitamente limitato alla gestione sintomatica di supporto. La terapia sostitutiva per i pazienti con malattia di Addison e HCT per i pazienti asintomatici (identificati dallo screening neonatale o dall’imaging accidentale) o che presentano sintomi lievi può essere efficace in casi selezionati. Gravi disabilità e morte sono i risultati attesi nella maggior parte dei pazienti con N-ALD o X-ALD.

Terapia medica e gestione clinica

Non esiste un trattamento efficace per la maggior parte delle forme di N-ALD o X-ALD. Le cure di supporto ottimizzando la nutrizione, la terapia occupazionale e il supporto respiratorio possono aiutare ad alleviare alcune delle gravi conseguenze di questi disturbi, ma in genere non hanno un impatto significativo sulla sopravvivenza o sui risultati a lungo termine. La terapia sostitutiva con corticosteroidi e mineralcorticoidi è la terapia raccomandata nei soggetti con ridotta funzionalità delle ghiandole surrenali. Alcuni rapporti hanno dimostrato che il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HCT) può avere effetti benefici. Risultati favorevoli con la terapia HCT si verificano in pazienti asintomatici al momento della diagnosi o in quelli con sintomi lievi e coinvolgimento del SNC.

Il trapianto allogenico di cellule staminali (HSCT) è un metodo di trattamento a lungo termine consolidato per i ragazzi con CCALD. Il meccanismo d’azione sembra fare affidamento sulla sostituzione della microglia difettosa con macrofagi di lunga vita derivati ​​dal midollo osseo del donatore allogenico, che è facilitata dall’uso di busulfan nel regime di chemo-condizionamento. Recentemente, la terapia genica basata sul lentivirus è stata introdotta come nuova opzione di trattamento per la CCALD. Sia le cellule staminali che la terapia genica sono efficaci se eseguite nelle prime fasi del corso di CCALD, quando si è verificata una demielinizzazione cerebrale limitata e in assenza di deficit neurologici. Di conseguenza, l’estensione dello screening X-ALD ai neonati consente una diagnosi e un trattamento precoci.

Nonostante le potenzialità della terapia genica, l’HSCT rimarrà probabilmente uno standard nel prossimo futuro. Studi recenti sull’uso dell’acido docosaesaenoico (DHA) o sull’induzione dei perossisomi tramite farmaci specifici (fenofibrati) non sono stati conclusivi. Altri interventi sono stati orientati verso il colesterolo. Nel 1998, Singh et al. hanno riferito che i pazienti con ALD trattati con lovastatina hanno normalizzato il loro VLCFA plasmatico. Un altro studio randomizzato di crossover in doppio cieco che ha confrontato lovastatina con placebo non ha mostrato normalizzazione della C26:0 in pazienti con ALD. Morato et al. ha dimostrato che pioglitazone, un attivatore del recettore PPARγ, interrompe la degenerazione assonale nel topo Abcd1 ripristinando i mitocondri.

Recentemente è stato sviluppato un derivato del pioglitazone ed è attualmente in fase di valutazione in uno studio multinazionale, controllato con placebo per la AMN. Più fattibilmente, dato che il difetto metabolico della malattia è dato dal cosiddetto stress del reticolo endoplasmatico (ERS), è stata provata la terapia pilota con un acido biliare, l’acido tauro-ursodesossicolico (TAUDC), che attenua gli effetti destabilizzanti degli stress sul reticolo endoplasmatico cellulare. IL TAUDC è, tra l’altro, un farmaco approvato, ampiamente usato e scevro da effetti collaterali importanti. Infine, dati i molteplici organi interessati e le molteplici esigenze per la gestione dei pazienti con ALD, si consiglia un approccio di equipe interprofessionale (endocrinologo, neurologo, genetico, psicologo).

A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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