HomeATTUALITA' & SALUTENuove mutazioni COVID: cosa potrebbero comportare a livello clinico?

Nuove mutazioni COVID: cosa potrebbero comportare a livello clinico?

Il coronavirus respiratorio acuto grave 2 (SARS-CoV-2) appartiene alla famiglia dei beta-coronavirus. I coronavirus sono virus a RNA a singolo filamento con senso positivo e hanno uno dei genomi più grandi tra i virus a RNA. Dei 7 coronavirus noti che hanno infettato gli esseri umani finora, 4 (HCov-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, CoV-HKU1) possono causare sintomi respiratori lievi e stagionali in persone sane. Al contrario, SARS-CoV-1 e MERS-CoV sono strettamente correlati a SARS-CoV-2 e hanno causato rispettivamente le epidemie di SARS 2002-2003 e MERS 2012. L’attuale pandemia di coronavirus del 2019 (COVID-19) è un’emergenza sanitaria pubblica globale con oltre 77 milioni di casi. I coronavirus (CoV) contengono quattro proteine ​​strutturali, tra cui Spike (S), Membrane (M), Envelope (E) e Nucleocapsid (N). La proteina spike, una glicoproteina trimerica dei coronavirus, media il legame dei coronavirus ai recettori specifici della superficie della cellula ospite.

La proteina N è la più abbondante sia nei virus che nelle cellule infettate da virus. Svolge molti ruoli nella replicazione e trascrizione del virus, compreso l’assemblaggio dell’estremità terminale virale. Aiuta a formare il complesso ribonucleoproteico che lavora nel mantenimento di una conformazione funzionale dell’RNA. Le mutazioni in questa proteina potrebbero alterare sia la virulenza che la trasmissibilità. In generale, i virus possono subire frequenti mutazioni genetiche a causa di diversi fattori, come la selezione naturale e le derive genetiche casuali. Poiché questi fattori possono funzionare in sequenza, è spesso molto difficile identificare quando una mutazione virale diventa più prevalente. Nel caso di un nuovo coronavirus, la mutazione D614G nella proteina spike virale si è verificata nella fase iniziale della pandemia e recenti prove suggeriscono che i virus contenenti residui di glicina in posizione 614 sono diventati la variante più diffusa a livello globale.

Gli scienziati hanno dimostrato che le persone infettate dalla variante G614 hanno una carica di RNA virale più elevata nel tratto respiratorio superiore rispetto a quelle infettate dalla variante D614. Tuttavia, la mutazione D614G non è associata a una maggiore gravità della malattia. Ci sono anche prove convincenti che le mutazioni in espansione di R203L e G204R della regione interdominio della proteina N erano già presenti a marzo e aprile. La superficie del virus SARS-CoV-2 ha una glicoproteina spike (S), che è una grande glicoproteina che forma una corona sulla superficie del capside del virus. Ogni su componente protomero S è ulteriormente suddiviso in due domini – S1 e S2 – che sono delimitati da un sito di scissione della furina. Il dominio S1 è responsabile del riconoscimento e del legame al recettore ACE2 nella cellula ospite. Allo stesso tempo, il dominio S2 dirige la fusione delle membrane delle cellule virali e ospiti e subisce anche cambiamenti conformazionali significativi durante la scissione dell’envelope.

Nonostante un basso tasso di mutazione del SARS-CoV-2, i virus mutati con sostituzione D614G nella proteina S sono stati isolati all’inizio della pandemia e sono ora la forma più dominante di SARS-CoV-2 in tutto il mondo. La mutazione D614G della glicoproteina S è stata collegata a una maggiore infettività del virus in molti studi. Le strutture di microscopia crioelettronica (crio-EM) dell’ectodominio della proteina S mostrano che D614 è un residuo superficiale attorno al sito di scissione della furina. Oltre alla mutazione D614G, il sottodominio SD2 ha anche il sito di scissione della furina. La scissione della furina è un passo significativo per la proteina S ed è essenziale per l’infezione virale e per la trasmissione. Secondo gli esperti, i dati forniscono la prova che la mutazione D614G aumenta la suscettibilità dell’ectodominio SARS-CoV-2 S alla scissione da parte della furina, aumentando così la possibilità che aumenti la forma fisica e la trasmissibilità dei virus con la mutazione D614G.

La proteina spike riceve molta attenzione dal sistema immunitario dell’ospite poiché si trova sulla superficie esterna del virus (proteina esterna). Pertanto, si prevede che la mutazione spike D614G svolga un ruolo importante nel modulare la capacità virale di sfuggire alle risposte immunitarie indotte dal vaccino. Tuttavia, ci sono prove che suggeriscono che la possibilità che la mutazione D614G influenzi l’efficacia del vaccino è molto inferiore. Poiché la mutazione non è nel dominio di legame del recettore della proteina spike, è meno probabile che influenzi la capacità del dominio di indurre risposte immunitarie dell’ospite, che si ritiene essere un prerequisito per la neutralizzazione del virus mediata da anticorpi. Gran parte dei vaccini in corso sono sviluppati contro il dominio di legame del recettore e, quindi, la mutazione D614G non dovrebbe avere alcun effetto sull’efficacia del vaccino.

E riguardo l’ultima variazione volgarmente battezzata “variante inglese”? Nelle ultime settimane, il Regno Unito (UK) ha dovuto affrontare un rapido aumento dei casi di COVID-19 nel sud-est dell’Inghilterra, portando a indagini epidemiologiche e virologiche potenziate. L’analisi del genoma virale ha identificato un’ampia percentuale di casi che apparteneva a un nuovo singolo cluster filogenetico. La nuova variante è definita da mutazioni multiple della proteina spike (delezione 69-70, delezione 144, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H) presenti così come mutazioni in altre regioni genomiche. Sebbene sia noto e prevedibile che i virus cambino costantemente attraverso la mutazione che porta alla comparsa di nuove varianti, l’analisi preliminare nel Regno Unito suggerisce che questa variante è significativamente più trasmissibile rispetto alle varianti circolanti in precedenza, con un potenziale stimato di aumentare il numero riproduttivo (R) di 0,4 o superiore con una trasmissibilità aumentata stimata fino al 70%.

L’analisi filogenetica rivela che esistono pochissime forme intermedie tra questa variante e altri virus circolanti segnalati al General Influenza Viral Database (GISAID). Tre sequenze dalla Danimarca e una dall’Australia, da campioni raccolti nel novembre 2020, raggruppati con la variante britannica, molto probabilmente indicano che si è verificata una diffusione internazionale, sebbene l’entità rimanga sconosciuta. Un piccolo numero di isolati con la variante VUI 202012/01 è stato segnalato da Belgio, Danimarca e Paesi Bassi. Tuttavia, la maggior parte dei paesi europei sequenzia proporzioni molto più piccole di isolati di virus rispetto al Regno Unito, quindi la circolazione continua di questa variante al di fuori del Regno Unito non può essere esclusa. Fino ad ora si sa solamente che questa ultima mutazione aumenta la contagiosità di 5-6 volte, senza apparente maggiore letalità, anche se i ricercatori hanno bisogno di ulteriori dati per saperne di più.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Tomaszewski T et al. Evolutionary Bioinformatics 2020 Dec.

Kim S, Lee JH et al. Immune Netw. 2020 Oct 26; 20(5):e41.

Ghosh S, Chakraborty S. Biomed Res Int. 2020; 2020:5746461. 

Gobeil S, Janowska K et al. bioRxiv 2020.10.11.335299.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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