Home MALATTIE MALATTIE ENDOCRINE E METABOLICHE Iperprolattinemia (prolattina alta)

Iperprolattinemia (prolattina alta)

INTRODUZIONE

La prolattina (PRL) svolge un ruolo centrale in una varietà di funzioni riproduttive. Inizialmente, sebbene questo ormone fosse riconosciuto in relazione alla lattazione nelle donne, ultimamente si è concentrato immenso interesse sulla prolattina per quanto riguarda il suo effetto sulla riproduzione. L’iperprolattinemia è una condizione di livelli elevati di prolattina nel sangue che potrebbe essere di origine fisiologica, patologica o idiopatica. Allo stesso modo, livelli elevati di prolattina potrebbero essere associati a gravi manifestazioni cliniche su un lato dello spettro o essere completamente asintomatici sull’altro lato.

A differenza di altri ormoni tropici secreti dalla ghiandola pituitaria anteriore, la secrezione di prolattina è controllata principalmente dall’inibizione dell’ipotalamo e non è soggetta a feedback negativo direttamente o indirettamente da parte degli ormoni periferici. Esercita l’autoinibizione da un flusso controcorrente nel sistema portale ipofisario ipofisario che avvia la secrezione di dopamina ipotalamica, oltre a causare l’inibizione della secrezione pulsatile dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH). Questo modula negativamente la secrezione degli ormoni ipofisari responsabili della funzione gonadica.

PREVALENZA

È un disturbo endocrino comune dell’asse ipotalamo-ipofisi. Si verifica più comunemente nelle donne. La prevalenza dell’iperprolattinemia varia dallo 0,4% in una popolazione adulta non selezionata fino al 9-17% nelle donne con malattie riproduttive. La sua prevalenza è stata trovata del 5% in una clinica di pianificazione familiare, del 9% nelle donne con amenorrea ad esordio nell’adulto e del 17% tra le donne con sindrome dell’ovaio policistico.

COS’E’ LA PROLATTINA

La prolattina è un ormone polipeptidico da 23 kDa (198 aminoacidi) sintetizzato nelle cellule lattotrofiche della ghiandola pituitaria anteriore. La sua secrezione è pulsante e aumenta con il sonno, lo stress, l’ingestione di cibo, la gravidanza, la stimolazione della parete toracica e i traumi.

Macroprolattina: Sebbene la forma monomerica da 23 kDa sia la forma predominante, la prolattina è presente anche in diverse forme molecolari da cui dipende la bioattività dell’ormone. La macroprolattinemia denota la situazione in cui sono presenti alti livelli delle molecole circolanti di “grande prolattina”. Queste grandi varianti della molecola di prolattina sono di 50 e 150 kDa (complessi PRL-IgG) note anche come “grande prolattina” e “grande grande prolattina” che hanno elevate proprietà immunogeniche, ma scarso o nessun effetto biologico. La “grande prolattina” o macroprolattina rappresenta dimeri, trimeri, polimeri della prolattina o immunoglobuline prolattina-immunocomplessi. Quando queste grandi varianti circolano in grandi quantità, la condizione viene definita “macroprolattinemia”, identificata come iperprolattinemia dai test immunitari comunemente usati.

Tali forme sono raramente fisiologicamente attive ma possono essere registrate nella maggior parte dei test della prolattina. In queste situazioni anche se i test determinano alti livelli di ormone prolattina circolante, la prolattina biologica è normale e quindi la mancanza di sintomi clinici. Sebbene una percentuale minore di pazienti con macroprolattinemia possa presentare sintomi di iperprolattinemia, si dovrebbe sospettare quando i sintomi tipici di iperprolattinemia sono assenti. Poiché la macroprolattinemia è una causa comune di iperprolattinemia, lo screening di routine per la macroprolattinemia potrebbe eliminare test diagnostici e trattamenti non necessari. In caso di soggetti iperprolattinemici asintomatici, deve essere sempre eseguita una ricerca sulla macroprolattina. Molti test commerciali non rilevano la macroprolattina. La precipitazione del polietilenglicole è un modo poco costoso per rilevare la presenza di macroprolattina nel siero.

AZIONE BIOLOGICA

La principale azione biologica della prolattina è quella di indurre e mantenere l’allattamento. Tuttavia, esercita anche effetti metabolici, partecipa allo sviluppo riproduttivo mammario e stimola la risposta immunitaria. Tutti questi effetti della prolattina sono dovuti al fatto che si lega a recettori specifici nelle gonadi, nelle cellule linfoidi e nel fegato. Il livello effettivo di prolattina sierica è il risultato di un complesso equilibrio tra stimoli positivi e negativi derivati ​​da ambienti sia esterni che endogeni. Molti mediatori di origine centrale, ipofisaria e periferica partecipano alla regolazione della secrezione di prolattina attraverso un effetto diretto o indiretto sulle cellule lattotrofiche.

La secrezione di prolattina è sotto doppia regolazione da parte degli ormoni ipotalamici. Il segnale predominante è il controllo tonico inibitorio della dopamina ipotalamica che attraversa il sistema venoso portale per agire sui recettori lattotropi D2 ipofisari. Altri fattori che inibiscono la prolattina includono acido gamma aminobutirrico (GABA), somatostatina, acetilcolina e norepinefrina. Il secondo segnale è stimolante, fornito dai peptidi ipotalamici, dall’ormone di rilascio della tireotropina (TRH), dal peptide intestinale vasoattivo (VIP), dal fattore di crescita epidermico (EGF) e dagli antagonisti del recettore della dopamina. La serotonina media fisiologicamente i picchi notturni e la prolattina indotta dalla suzione ed è un potente modulatore della secrezione di prolattina.

L’istamina ha un effetto prevalentemente stimolante a causa dell’inibizione del sistema dopaminergico. Gli estrogeni stimolano la proliferazione delle cellule lattotrofiche ipofisarie soprattutto durante la gravidanza. Tuttavia, l’allattamento è inibito dagli alti livelli di estrogeni e progesterone durante la gravidanza. Il rapido declino degli estrogeni e del progesterone nel periodo postpartum consente l’inizio dell’allattamento. Durante l’allattamento e l’allattamento al seno, l’ovulazione può essere soppressa a causa della soppressione delle gonadotropine da parte della prolattina, ma può riprendere prima della ripresa delle mestruazioni.

PROLATTINA E FUNZIONI UTERINE

La PRL modula l’asse riproduttivo anche a livello periferico, poiché svolge un effetto inibitorio diretto sulle ovaie, determinando una diminuzione della sintesi di estrogeni a causa della stimolazione dell’attività catalitica della 3β-idrossi-deidrogenasi. I meccanismi di regolazione della secrezione di PRL periferico devono ancora essere completamente chiariti. A differenza della PRL ipofisaria, è stato dimostrato che la PRL periferica non è regolata da Pit-1 o TRH. Studi precedenti hanno dimostrato che i PRL-R sono espressi sulle ovaie umane e animali e la sintesi di estrogeni e progesterone diminuisce quando le cellule della granulosa ovarica umana sono esposte a concentrazioni sovrafisiologiche di PRL. Le basse concentrazioni plasmatiche di progesterone osservate nelle donne con iperprolattinemia sono state attribuite a una fase luteale carente con ridotta secrezione di progesterone che porta a un endometrio poco sviluppato e al fallimento dell’impianto embrionale, contribuendo così alla sterilità indotta da PRL.

L’impatto della PRL sulla secrezione di progesterone è duplice: la PRL potenzia gli effetti steroidogenici dell’ormone luteinizzante (LH) nelle cellule granulosa-luteali e inibisce l’enzima 20-idrossisteroide deidrogenasi, che inattiva il progesterone. D’altra parte, negli ultimi giorni di un normale ciclo mestruale è noto che l’endometrio umano produce PRL che, nonostante la sua somiglianza strutturale e biologica con PRL ipofisaria, non dipende dagli stessi fattori di controllo. L’endometrio secretorio sintetizza la PRL per azione diretta del progesterone che induce la decidualizzazione delle cellule stromali, raggiungendo la massima produzione nella tarda fase luteale, e per azione indiretta dell’estradiolo che prepara l’endometrio all’azione del progesterone. Pertanto, la sintesi della PRL endometriale non è correlata alla PRL sierica, ma piuttosto alla differenziazione delle cellule stromali, che è indotta dal progesterone in un endometrio decidualizzato. Inoltre, la sintesi di PRL nell’ipofisi e nell’endometrio è diversa, principalmente perché questi due organi mostrano uno stadio di differenziazione non simile.

L’ipofisi è un organo completamente differenziato alla nascita, mentre l’endometrio è indifferenziato fino alla gravidanza. Questo risultato è rafforzato dall’evidenza che nella fase luteale l’aumento della PRL endometriale non è significativamente diverso tra donne normoprolattinemiche e iperprolattinemiche. Complessivamente, questi dati suggeriscono una regolazione autocrina della produzione di PRL a livello endometriale, indipendentemente dalla PRL circolante nel siero derivato dal cervello. La PRL è sintetizzata direttamente anche nel miometrio. In colture primarie di campioni di isterectomia umana in fase proliferativa, è stato dimostrato che la produzione di PRL aumenta progressivamente e significativamente dopo 24, 72 e 96 h anche in assenza di stimolazione da parte di estrogeni esogeni e progesterone, implicando così il ruolo di altri fattori di controllo. È interessante notare che l’aggiunta di estrogeni è stata trovata per aumentare e quella di progesterone per sopprimere la produzione di PRL, rispettivamente, in contrasto con l’endometrio umano decidualizzato dove estrogeni e progesterone determinano effetti opposti sulla produzione di PRL.

PROLATTINA E LESIONI DELL’UTERO

La patogenesi delle malattie uterine benigne, tra cui adenomiosi, leiomiomi ed endometriosi, è stata correlata agli effetti diretti della PRL. Nei modelli di topo l’adenomiosi è stata indotta con successo utilizzando isinnesti ipofisari intrauterini ed è stata trovata un’alta incidenza di adenomiosi associata a livelli elevati di PRL circolante, portando all’ipotesi che PRL potrebbe essere implicato nell’induzione di adenomiosi, probabilmente insieme con la partecipazione di ormoni ovarici. La somministrazione di bromocriptina a topi portatori di isinnesti ipofisari ha dimostrato di sopprimere completamente l’induzione dell’adenomiosi uterina. Inoltre, la PRL-R (forma lunga) è stata identificata nelle cellule muscolari lisce del miometrio e del leiomioma. In colture di cellule muscolari lisce uterine da miometrio e leiomiomi, il trattamento con PRL esogeno ha dimostrato di sopprimere significativamente dal 25% al ​​30% la proliferazione delle cellule di leiomioma dopo 5 e 8 giorni, mentre il trattamento con un anticorpo neutralizzante PRL ha bloccato l’azione del PRL endogeno secreto dalle cellule in coltura e ha inibito la proliferazione delle cellule miometriali e leiomioma di circa il 30%. Questi risultati hanno portato alla conclusione che PRL agisce tramite un meccanismo autocrino o paracrino per modulare la crescita delle cellule muscolari lisce uterine in modo dose-dipendente: la crescita e la proliferazione cellulare sono state promosse a basse concentrazioni di PRL e inibite ad alte concentrazioni di PRL, suggerendo un potenziale ruolo della PRL nella patogenesi dei leiomiomi e solleva la questione se la soppressione della PRL mediante trattamento medico con agonisti della dopamina possa influire sull’esito clinico dei pazienti con leiomiomi uterini.

EZIOLOGIA

L’iperprolattinemia può essere fisiologica o patologica. L’iperprolattinemia fisiologica è generalmente lieve o moderata. Durante la gravidanza normale, la prolattina sierica aumenta progressivamente fino a circa 200-500 ng/mL. Molti farmaci comuni causano iperprolattinemia di solito con livelli di prolattina inferiori a 100 ng/mL. L’iperprolattinemia patologica può essere causata sia dalla malattia ipotalamo-ipofisaria (prolattinomi) che dalla malattia non ipotalamo-ipofisaria.I prolattinomi rappresentano il 25-30% dei tumori ipofisari funzionanti e sono la causa più frequente di iperprolattinemia cronica. I prolattinomi sono divisi in due gruppi: (1) microadenomi (inferiori a 10 mm) che sono più comuni nelle donne in premenopausa e (2) macroadenomi (10 mm o più grandi) che sono più comuni negli uomini e nelle donne in postmenopausa.

L’aumento dei livelli di prolattina può anche essere causato da adenomi ipofisari che secernono l’ormone prolattina. Anche lesioni che interessano l’ipotalamo e il peduncolo ipofisario come adenomi, gliomi e craniofaringiomi non funzionanti determinano un aumento della prolattina. Circa il 40% dei pazienti con ipotiroidismo primario, il 30% dei pazienti con insufficienza renale cronica e fino all’80% dei pazienti in emodialisi hanno un lieve aumento dei livelli di prolattina. Molti pazienti con acromegalia hanno prolattina cosecretata con l’ormone della crescita.

PRESENTAZIONE CLINICA

La conseguenza fisiologica predominante dell’iperprolattinemia è l’ipogonadismo ipogonadotropo che è dovuto alla soppressione del GnRH pulsatile. Le manifestazioni cliniche delle condizioni variano in modo significativo a seconda dell’età e del sesso del paziente e dell’entità dell’eccesso di prolattina. La presentazione clinica nelle donne è più evidente e si verifica prima che negli uomini. Le donne possono presentare sintomi di oligomenorrea, amenorrea, galattorrea, diminuzione della libido, infertilità e diminuzione della massa ossea.

Vale la pena notare che molte donne in premenopausa con iperprolattinemia non hanno galattorrea e molte con galattorrea non hanno iperprolattinemia. Questo perché la galattorrea richiede un adeguato priming estrogenico o progesterone del seno. Al contrario, la galattorrea isolata con normali livelli di prolattina si verifica a causa di una maggiore sensibilità del seno allo stimolo lattotrofico. Pertanto, la galattorrea è molto rara nelle donne in postmenopausa. Circa il 3-10% delle donne con policistosi ovarica (PCOS) presenta una modesta iperprolattinemia coesistente.

Gli estrogeni bassi prolungati secondari a iperprolattinemia possono provocare osteopenia. La densità minerale ossea spinale (BMD) è ridotta di circa il 25% in queste donne e non è necessariamente ripristinata con la normalizzazione dei livelli di prolattina. Le donne con iperprolattinemia e mestruazioni normali hanno una BMD normale. Le donne iperprolattinemiche possono presentare segni di iperandrogenismo cronico come irsutismo e acne, probabilmente a causa dell’aumentata secrezione di DHEAS (deidro-epiandrosterone solfato) dalle ghiandole surrenali, nonché di una ridotta globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) che porta a livelli elevati di testosterone libero.

Gli uomini con iperprolattinemia possono presentare disfunzione erettile, diminuzione della libido, infertilità, ginecomastia, diminuzione della massa ossea, ma raramente galattorrea. Nel tempo, il paziente può avere una diminuzione dell’energia, una riduzione della massa muscolare e un aumento del rischio di osteopenia. I macroprolattinomi si presentano solitamente con sintomi neurologici causati dagli effetti di massa del tumore. I sintomi includono mal di testa, perdita del campo visivo, neuropatie craniche, ipopituitarismo, convulsioni e rinorrea del liquido cerebrospinale.

VALUTAZIONE DIAGNOSTICA

I livelli normali di prolattina sierica variano tra 5 e 25 ng/ml nelle femmine, anche se si verificano variazioni fisiologiche e diurne. I livelli sierici di prolattina sono più alti nel pomeriggio che al mattino, e quindi dovrebbero essere misurati preferibilmente al mattino. L’iperprolattinemia è generalmente definita come livelli a digiuno superiori a 20 ng/ml negli uomini e superiori a 25 ng/ml nelle donne almeno 2 ore dopo il risveglio. A meno che i livelli di prolattina non siano notevolmente elevati, l’indagine deve essere ripetuta prima di etichettare il paziente come iperprolattinemico. Anche un valore normale dovrebbe essere considerato normale e uno isolato in rilievo dovrebbe essere scartato come falso. Altre condizioni comuni che devono essere escluse quando si considerano i livelli elevati di prolattina sono campioni non a digiuno, esercizio fisico eccessivo, storia di assunzione di farmaci, intervento chirurgico o trauma della parete toracica, malattia renale, cirrosi e convulsioni entro 1-2 ore. Queste condizioni di solito causano un aumento della PRL <50 ng/ml.

L’iperprolattinemia senza una causa identificata richiede l’imaging dell’area ipotalamo-ipofisaria. Un livello di prolattina sierica leggermente elevato può essere dovuto a un adenoma ipofisario non funzionante o a un craniofaringioma che comprime il peduncolo ipofisario, ma livelli elevati di prolattina sono comunemente associati a un prolattinoma secernente prolattina. Sebbene sia possibile utilizzare la tomografia assiale computerizzata (TC), la risonanza magnetica per immagini (RMN) con potenziamento del gadolinio fornisce la migliore visualizzazione dell’area sellare. È probabile un prolattinoma se il livello di prolattina è superiore a 250 ng/mL e un livello di 500 ng/mL o superiore è diagnostico di un macroprolattinoma.

Farmaci selezionati, inclusi risperidone e metoclopramide, possono causare aumenti della prolattina superiori a 200 ng/mL. Nei casi in cui sono state escluse altre cause di iperprolattinemia e nessun adenoma può essere visualizzato con la risonanza magnetica, l’iperprolattinemia viene definita “idiopatica”. Spesso, anche se non si fa caso alla possibile connessione, livelli alti di prolattina possono comparire per prolungato stress psicologico. All’anamnesi medica, spesso questo viene omesso perché ritenuto non causale o addirittura non menzionato.

TERAPIA MEDICA E GESTIONE

Ai fini della gestione terapeutica, l’iperprolatina può essere suddivisa in tre gruppi.

Gruppo 1

L’agonista dopaminergico bromocriptina  è il cardine della gestione, se si desidera la fertilità o ci sono sintomi di deprivazione estrogenica o galattorrea.

Iperprolattinemia idiopatica

La bromocriptina è la prima opzione per questa condizione e ora è stata utilizzata per il periodo di tempo più lungo. Il modo migliore è somministrarlo poiché la terapia continua ei livelli di prolattina si riducono in circa una settimana; l’ovulazione e le mestruazioni riprendono in 4-8 settimane. La valutazione settimanale del progesterone è il metodo più diffuso per confermare la ripresa della funzione ovulatoria nelle donne oligo o amennoriche. I tassi di ovulazione raggiunti dalla sola terapia medica con agonisti della dopamina sono circa dell’80-90% se l’iperprolattinemia è l’unica causa di anovulazione. Nelle restanti donne, la stimolazione delle gonadotropine esogene può essere aggiunta insieme all’agonista della dopamina per ottenere l’ovulazione.

Microadenoma con iperprolattinemia

La gestione medica può essere intrapresa per un periodo che va da 18 mesi a 6 o più anni. L’espansione del tumore può verificarsi durante la gravidanza in meno del 2% dei casi. Non è richiesto alcun trattamento nei tumori asintomatici ea crescita molto lenta che non metastatizzano. Il follow-up è obbligatorio con stima annuale dei livelli di prolattina, risonanza magnetica e campi visivi. Tuttavia, la terapia ormonale sostitutiva (TOS) per ricostituire il deficit di estrogeni deve essere somministrata a tutti i pazienti con amenorrea.

Gli agonisti della dopamina sono in uso clinico da molti anni e rimangono la pietra angolare per la terapia dei prolattinomi. Tutti (tranne la quinagolide) sono alcaloidi dell’ergot. Inizialmente si pensava che i pazienti avessero bisogno di una terapia con agonisti della dopamina per tutta la vita, ma l’uso attuale si è evoluto in un processo dinamico a seconda delle esigenze del paziente.

Gli agonisti della dopamina più comunemente usati sono la bromocriptina e la cabergolina. Altri sono lisuride, pergolide, quinagolide, terguride e metergolina. I pazienti che sono intolleranti o che non rispondono a un agente possono fare bene con un altro. Gli effetti collaterali associati a questi farmaci sono nausea, vomito, mal di testa, costipazione, vertigini, svenimento, depressione, ipotensione posturale, vasospasmo digitale e naso chiuso. È più probabile che questi sintomi si manifestino all’inizio del trattamento o quando la dose viene aumentata. Un effetto collaterale raro ma notevole sono i sintomi neuropsichiatrici che si presentano come allucinazioni uditive, delusione e cambiamenti dell’umore. Ciò può essere dovuto all’idrolisi della parte di acido lisergico della molecola. Si risolve rapidamente con la sospensione del farmaco. Precedenti preoccupazioni sulla cardiopatia valvolare con l’uso di questi agenti sono state ampiamente smentite da rapporti più recenti.

La bromocriptina è un derivato dell’acido lisergico con un sostituto del bromo in posizione 2. È un forte agonista della dopamina che si lega al recettore della dopamina e inibisce direttamente la secrezione di PRL. Riduce la sintesi della prolattina, la sintesi del DNA, la moltiplicazione cellulare e la dimensione complessiva del prolattinoma. Ha una breve emivita e quindi richiede la somministrazione due volte al giorno per mantenere una soppressione ottimale dei livelli di prolattina. L’intolleranza alla bromocriptina è comune ed è l’indicazione principale dell’utilizzo di un farmaco alternativo. La tolleranza è migliore quando si inizia con la dose più bassa possibile di 1,25 mg/giorno dopo cena e si aumenta gradualmente la dose di 1,25 mg ogni settimana fino a quando i livelli di prolattina sono normali o si raggiunge una dose di 2,5 mg due volte al giorno, efficace nel 66% dei casi. Tuttavia, si può iniziare con un dosaggio di 7,5 mg/giorno per risparmiare tempo e il 90% risponderà.

Un’altra alternativa alla somministrazione orale è l’uso vaginale dello stesso farmaco che è ben tollerato. L’assorbimento vaginale è quasi completo e l’evitamento del metabolismo di primo passaggio del fegato consente un dosaggio terapeutico inferiore. È anche disponibile in una forma ad azione prolungata (depot-bromocriptina) per iniezione intramuscolare e una forma orale a rilascio lento. La bromocriptina ha buoni risultati di trattamento, ma il problema è che la prolattina ritorna a livelli elevati nel 75% dei pazienti dopo l’interruzione del trattamento e non esiste una valutazione clinica o di laboratorio che possa prevedere quei pazienti che avranno risultati benefici a lungo termine.

La cabergolina condivide molte caratteristiche ed effetti avversi della bromocriptina ma ha un’emivita molto lunga che consente il dosaggio settimanale. Questo è più efficace nel sopprimere la prolattina e ridurre le dimensioni del tumore. Il basso tasso di effetti collaterali e il dosaggio settimanale rendono la cabergolina una scelta migliore per il trattamento iniziale. Può anche essere somministrato per via vaginale se la nausea si verifica quando assunto per via orale. Una dose di 0,25 mg due volte a settimana è generalmente adeguata per l’iperprolattinemia. La dose massima che può essere somministrata è di 1 mg due volte a settimana.

Sebbene entrambi i farmaci siano risultati sicuri in gravidanza, il numero di rapporti che studiano la bromocriptina in gravidanza supera di gran lunga quello della cabergolina. L’ormone Kisspeptina, quando somministrato per via esogena, ha la capacità di invertire gli effetti ipogonadotropi dell’iperprolattinemia e può anche ripristinare la secrezione pulsatile di LH. Il trattamento con kisspeptina o agonisti kisspeptin ha potenziali implicazioni terapeutiche nel ripristino della fertilità in futuro.

Gruppo 2

Macroadenoma con iperprolattinemia

Lo scopo del trattamento è la riduzione della massa tumorale insieme alla correzione delle conseguenze biochimiche dell’eccesso ormonale, compreso il ripristino della fertilità, la prevenzione della perdita ossea e la soppressione della galattorrea. Gli agonisti della dopamina sono la prima linea di trattamento con chirurgia e radioterapia riservata ai pazienti refrattari e intolleranti ai farmaci. I macroprolattinomi regrediscono con i farmaci ma la risposta è variabile. Alcuni mostrano un rapido restringimento con basse dosi mentre altri possono richiedere un trattamento prolungato con un dosaggio più elevato. La riduzione delle dimensioni del tumore può avvenire in diversi giorni o settimane.

L’escissione microchirurgica transnasale transfenoidale del prolattinoma è una procedura semplice e sicura. Di solito è raccomandato per tumori molto grandi, quelli con estensione soprasellare e frontale e disturbi visivi persistenti dopo i farmaci. Oltre ai soliti rischi chirurgici, l’ipopituitarismo è un potenziale effetto a lungo termine della chirurgia e dovrebbe essere discusso con i pazienti come parte del processo decisionale. Sfortunatamente, l’escissione è spesso incompleta e quindi si verifica una ricaduta anche se i livelli di prolattina sono inferiori rispetto a prima. I livelli di prolattina devono essere ripetuti dopo 4 settimane dall’inizio della terapia e quindi ripetuti solo dopo 3-6 mesi a seconda dell’inversione dei sintomi. La risonanza magnetica viene eseguita dopo 6 mesi di normalizzazione dei livelli di prolattina. Un’ulteriore valutazione viene eseguita con 6 livelli mensili di prolattina. La scansione deve essere ripetuta solo se i sintomi ricompaiono o peggiorano.

Ci sono diverse possibili spiegazioni per la ricorrenza o la persistenza dell’iperprolattinemia dopo l’intervento chirurgico, come elencato di seguito:

a. Il tumore può essere multifocale in origine

b. La resezione completa è difficile perché il tumore che produce prolattina assomiglia alla normale ipofisi circostante

c. Potrebbe esserci una continua anormalità dell’ipotalamo che dà origine a una stimolazione cronica dei lattotrofi. Questo può portare a iperplasia ricorrente. Tuttavia, gli studi di biologia molecolare indicano che i tumori ipofisari sono di origine monoclonale.

La radioterapia esterna è riservata solo al tumore residuo nei pazienti che hanno subito un intervento chirurgico e l’intero tumore non viene rimosso. È di beneficio molto limitato nel trattamento di questi tumori poiché la risposta è tipicamente piuttosto modesta e ritardata. I pazienti devono essere avvertiti che tale trattamento comporta il rischio di sviluppare ipopituitarismo. La bromocriptina è stata utilizzata nel fallimento chirurgico o nei fallimenti chirurgici e radiologici combinati.

Gruppo 3

Circa il 40% dei pazienti con ipotiroidismo primario ha un lieve aumento dei livelli di PRL che può essere normalizzato con la sostituzione dell’ormone tiroideo. I farmaci che possono causare iperprolattinemia devono essere sospesi per 48-72 ore se è sicuro farlo e il livello di prolattina sierica deve essere ripetuto. A volte l’agente eziologico è essenziale per la salute del paziente (ad esempio, un agente psicotropo) ma può causare ipogonadismo sintomatico. In questi pazienti, il trattamento con un agonista della dopamina dovrebbe essere evitato poiché potrebbe compromettere l’efficacia del farmaco psicotropo e il paziente deve essere semplicemente trattato con la sostituzione di steroidi sessuali.

Circa il 30% dei pazienti con insufficienza renale cronica e fino all’80% dei pazienti in emodialisi hanno aumentato i livelli di prolattina. Ciò è probabilmente dovuto alla diminuzione della clearance o all’aumentata produzione di prolattina come risultato di una regolazione ipotalamica disordinata della secrezione di prolattina. La correzione dell’insufficienza renale mediante trapianto porta a livelli normali di PRL.

PROLATTINOMI RESISTENTI

La resistenza primaria ai farmaci dopaminergici è stata riportata in circa il 20-30% dei pazienti trattati con bromocriptina e in circa il 10% di quelli trattati con cabergolina. Tuttavia, concentrandosi solo sui macroprolattinomi, la cabergolina non riesce a portare alla normoprolattinemia nel 17% dei casi e alla contrazione del tumore nel 29% di essi. Ulteriori studi hanno suggerito che le dimensioni del tumore e l’invasività (vale a dire l’estensione del seno cavernoso), la giovane età alla diagnosi e il sesso maschile sono predittori di una risposta inferiore. Diminuzione dell’espressione dei recettori della dopamina D2 nelle cellule tumorali, alterazioni in altri recettori che modulano i recettori della dopamina [ad es. recettore del fattore di crescita nervoso (NGFR)], cambiamenti nelle cascate a valle (ad esempio nella subunità della proteina G), aumento dei marker angiogenici e aumento della fibrosi attraverso interruzioni nella via del fattore di crescita trasformante (TGF)-β1 sono stati tutti suggeriti come possibili meccanismi ruolo nella resistenza.

Gli analoghi della somatostatina (SSA) hanno un ruolo ben definito negli algoritmi di gestione di corticotropinomi, somatotropinomi e tireotropinomi. ]. Tuttavia, gli studi clinici sull’uso degli SSA nei prolattinomi hanno mostrato risultati contrastanti. L’octreotide è stato il primo farmaco impiegato ma sembra influenzare solo le dimensioni del tumore. Si potrebbe ipotizzare un vantaggio teorico del pasireotide SSA di seconda generazione rispetto a quelli di prima generazione (octreotide e lanreotide), considerando la sua maggiore affinità per il recettore SSTR5. È stato quindi provato il pasireotide, ottenendo la normalizzazione della prolattina in un mese e la stabilizzazione del tumore che è persistita durante il follow-up di 7 anni. Non sono stati riportati effetti collaterali a parte un lieve deterioramento del controllo glicemico. Sono in corso studi sulla metformina, che sembra ridurre la proliferazione delle cellule tumorali lattotrofe; e con gli inibitori dell’aromatasi (letrozolo ed anastrozolo) per contrastare l’effetto stimolante degli estrogeni sulla replicazione delle cellule ipofisarie maligne.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

George JT et al. J Clin Endocr Metab. 2011; 96:1228.

Melmed S et al. J Clin Endocr Metab. 2011; 96:273.

Bahceci M et al. Gynecol Endocrinol. 2010; 26:505–8. 

Erem C et al. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 73:502-77.

McKenna TJ. Clin Endocrinol (Oxf) 2009; 71:466–69.

Nilsson LA et al. Horm Metab Res. 2009; 41:747–51

Chahal J, Schlechte J. Pituitary. 2008; 11:141–146. 

Schlechte JA. J Clin Endocr Metab. 2007; 92:2861–65.

Glezer A et al. J Clin Endocr Metab. 2006; 91:1048–55. 

Gillam MP et al. Endocrine Rev. 2006; 27:485–534. 

Gibney J et al. Clin Endocr Metab. 2005; 90:3927–32.

Rascol O, Pathak A et al. Mov Disord. 2004; 19:611.

Passos VQ et al. J Clin Endocr Metab. 2002; 87:3578

Di Sarno A et al. J Clin Endocr Metab. 2001; 86:5256.

Kearns AE, Goff DC et al. Endocr Pract. 2000; 6:425.

Freeman ME et al. Physiol Rev. 2000; 80:1523–631.

Luciano AA. J Reprod Med 1999; 44(Suppl 12):1085.

Biller BM. Int J Fertil Womens Med. 1999; 44:74–77

Biller BM et al. J Clin Endocr Metab. 1992; 75:692–97.

Bevan JS, Webster J et al. Endocr Rev 1992; 13:220.

Herman V et al. J Clin Endocri Metab 1990; 71:1427.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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