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Vasculite di Kawasaki

Cos’è la malattia di Kawasaki

La malattia di Kawasaki (KAD) è una malattia vascolare sistemica che colpisce i vasi tipicamente medi e piccoli. Il KAD è tipicamente autolimitante e l’incidenza più alta si osserva nei bambini di età inferiore ai 5 anni. La KAD è attualmente riconosciuta come una vasculite sistemica con una particolare preferenza per le arterie coronarie e, nei paesi occidentali, è la causa più frequente di malattie cardiache nei bambini. L’eziopatogenesi della KAD non è del tutto chiara nonostante la recente ricerca si sia concentrata sulle cause e sulle strategie di trattamento.

Epidemiologia

Il KAD è stato definito per la prima volta da Kawasaki in Giappone nel 1967 ma in seguito è stato documentato in diverse aree geografiche; ci sono, tuttavia, manifestazioni distinte tra le diverse regioni. Gli abitanti di discendenza asiatica hanno la massima incidenza di KAD. Makino et al. hanno scoperto che l’incidenza di KAD continua a crescere in Giappone; in questo paese il tasso di incidenza era 243 per 100.000 abitanti di età compresa tra 0 e 4 anni nel 2011, aumentato a 265 nel 2012. L’incidenza cumulativa di KAD in Giappone è di 1,5 / 100 ragazzi e 1,2 / 100 ragazze di 10 anni. A differenza di altri disturbi reumatici, ci sono prove da diversi studi che la KAD colpisce più ragazzi che ragazze. Nei paesi dell’Asia nord-orientale, come Corea e Giappone, l’incidenza descritta di KAD è molto più alta di quella dei paesi occidentali con un trend in crescita, mentre in Australia, USA ed Europa la crescita rilevata in precedenza nell’incidenza di KAD sembra avere plateau.

Eziopatogenesi

Si ipotizza che il KAD si manifesti in individui geneticamente predisposti che sono esposti a un fattore scatenante non ancora identificato, probabilmente infettivo. Il concetto di una predisposizione genetica sottostante al KAD si basa su due osservazioni chiave. In primo luogo, vi è un aumento del rischio di KD nei pazienti che hanno un parente di primo grado con una storia di KAD. Allo stesso modo, i genitori di un bambino con KAD hanno il doppio delle probabilità di avere una storia di KAD rispetto alla popolazione generale. In secondo luogo, il KAD ha un’incidenza significativamente più alta in alcune etnie, che persiste anche dopo il loro trasferimento in altre regioni del mondo. Ciò è esemplificato dal caso delle Hawaii, dove l’incidenza di KAD in quelli di origine giapponese era di 210 casi per 100.000 bambini nel periodo 1996-2006. Ciò è paragonabile all’incidenza osservata in Giappone e contrasta notevolmente con l’incidenza riportata nei bambini bianchi alle Hawaii durante lo stesso periodo di tempo – 13,7 casi ogni 100.000 bambini – che è simile al tasso di incidenza tra i bambini bianchi negli Stati Uniti continentali.

Il concetto di trigger infettivo è supportato dalla sintomatologia della KAD che assomiglia alle comuni infezioni infantili, ai tassi di incidenza specifici per regione, alla stagionalità, al verificarsi di epidemie e alla bassa incidenza di recidiva. Uno studio che ha analizzato la KAD in 25 paesi per più di 40 anni ha rilevato una fluttuazione stagionale statisticamente significativa e coerente nei numeri di casi KAD con numeri più alti osservati in inverno negli extra-tropici dell’emisfero settentrionale, suggerendo un’esposizione stagionale a un ambiente (probabilmente infettivo) agent.17 Il fatto che l’80% del KAD si manifesti in soggetti con meno di cinque anni di età potrebbe essere dovuto al fatto che il sistema immunitario immaturo non riesce a proteggersi da questo agente. Rowley et al hanno pubblicato una serie di articoli che hanno rivelato la presenza di plasmacellule IgA e una risposta IgA oligoclonale nei tessuti arteriosi di pazienti con KAD, suggerendo una risposta guidata dall’antigene guidata dall’ingresso di un patogeno in un sito mucoso le vie respiratorie.

Sebbene sia stata dimostrata un’associazione tra KAD e fattori ambientali e genetici, l’eziologia esatta di questa condizione non è ancora chiara. Il cluster stagionale è evidente tra i diversi gruppi etnici, come il picco estivo / primaverile in Cina e il picco invernale / primaverile in Giappone. La variazione stagionale può essere determinata da diversi agenti infettivi. Studi recenti hanno ipotizzato che i modelli del vento troposferico e l’inquinamento atmosferico possano innescare i percorsi immunopatologici nei bambini geneticamente suscettibili da agenti variabili. Inoltre, è stato segnalato che la corrente infezione da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) scatena KAD sebbene le prove siano ancora scarse. L’osservazione di un’aumentata incidenza tra i discendenti giapponesi residenti al di fuori del Giappone e la migliore incidenza di una storia di KAD tra i genitori di un paziente KAD suggeriscono una componente genetica nella KAD. Anche gli studi di associazione genomica (GWAS) hanno cercato di spiegare l’alterazione molecolare nella KAD.

La risposta immunitaria

Nonostante decenni di ricerca, il meccanismo immuno-patogeno sottostante per KAD non è completamente compreso. Il paradigma proposto è una risposta immunitaria esagerata (sia il sistema innato che quello adattivo) osservata in individui geneticamente suscettibili a seguito di un incontro con un agente infettivo che porta a uno squilibrio tra percorsi pro-infiammatori e anti-infiammatori. Ad esempio, la via di segnalazione dell’IL-1 sembra essere la chiave per la patogenesi della KAD; geni della via di IL-1 sovraregolati e concentrazioni di IL-1 aumentate sono state dimostrate nel sangue periferico di pazienti con KAD durante la fase acuta della malattia. È stato anche riscontrato che il TNF-alfa è significativamente aumentato nei monociti del sangue periferico in KAD pazienti rispetto ai controlli sani.

La natura autolimitante della malattia e il basso tasso di recidiva suggeriscono l’emergere di memoria dei linfociti T e B che è protettiva. Farh et al. hanno proposto il ruolo dei linfociti B nella patogenesi della KAD. La diminuzione dell’espressione dell’RNA messaggero dal comune aplotipo di rischio di BLK e la maggiore espressione dell’isoforma intera, legata alla membrana del CD40 sui linfociti B possono provocare un aumento dell’attività delle cellule B. Comprendere l’esatto meccanismo sottostante è fondamentale poiché questo informa potenziali bersagli terapeutici, ad esempio, anakinra (un antagonista del recettore dell’IL-1) e agenti anti-TNF-alfa.

Caratteristiche cliniche

Tipicamente, i pazienti con KAD hanno febbre che varia da 38 °C a 40 °C e spesso senza sintomi prodromici come rinorrea, tosse e starnuti. L’iniezione congiuntivale bilaterale senza essudato compare entro 2-4 giorni dall’inizio della malattia. Le modifiche nella cavità orale sono tipicamente definite da sanguinamento delle labbra, arrossamento, screpolature e secchezza, lingua simile a una fragola senza vescicole o formazione di pseudo-membrana, afte o ulcerazioni ed eritema diffuso della mucosa orofaringea. L’eritema polimorfo si sviluppa sul corpo e/o sulle estremità, dal primo al quinto giorno dopo l’inizio della febbre. Sono stati descritti diversi tipi di esantema: un rash maculopapulare morbilliforme, un esantema orticarioide con grandi placche eritematose o, meno frequentemente, un eritema multiforme con schiarimento centrale o lesioni dell’iride. Dopo una settimana dall’inizio, si manifesta un eritema diffuso sui palmi e sulle piante delle mani e dei piedi. Le linfoadenopatie cervicali sono state riportate in quasi la metà dei pazienti con KAD negli Stati Uniti e nel 70% in Giappone, mentre gli altri sintomi principali sono stati descritti in> 90% dei pazienti. Le linfoadenopatie sono generalmente unilaterali e di 2-5 cm di diametro.

Diagnostica clinica

Nei pazienti con KAD, i principali sintomi per la diagnosi sono febbre persistente associata a esantema polimorfo, modificazioni delle labbra e del cavo orale, linfoadenopatia cervicale, iniezione congiuntivale non purulenta e alterazioni delle estremità come arrossamento e gonfiore dei palmi e desquamazione durante la fase subacuta. Secondo le linee guida dell’American Heart Association (AHA), la KAD “completa” è descritta come febbre persistente ≥5 giorni e almeno altri 4 sintomi. È essenziale comprendere che le manifestazioni cliniche possono avvenire in sequenza o contemporaneamente. Queste linee guida hanno sottolineato l’importanza dell’imaging delle arterie coronarie. L’AHA ha prodotto un processo per fare la diagnosi di KAD “incompleto” se sono presenti tre o meno criteri diagnostici.

Ecocardiografia

L’ecocardiografia rappresenta il cardine dell’imaging cardiaco durante la fase acuta. Quando anormale, è un utile complemento per aiutare la diagnosi se non tutte le caratteristiche cliniche sono presenti, o per aiutare la diagnosi precoce se la febbre non è ancora durata 5 giorni. Può essere sostituito da un criterio per fare una diagnosi di KAD completo. Tuttavia, dove l’ecocardiografia è normale nella prima settimana di malattia, ciò non preclude il successivo sviluppo di aneurismi coronarici e dovrebbe quindi essere ripetuta a intervalli di 1-2 settimane e di 4-6 settimane dopo il trattamento iniziale, o più frequentemente nei pazienti a alto rischio di aneurismi coronarici o se nello studio di base sono presenti. Anomalie dell’arteria coronarica si verificano nel 15–25% dei pazienti non trattati e una percentuale significativa di questi avrà ulteriori manifestazioni cardiovascolari tra cui pericardite, miocardite, versamento pericardico, anomalie elettrocardiografiche e / o persino infarto del miocardio. La disfunzione valvolare si verifica in circa un quarto dei bambini con KAD e più comunemente coinvolge la valvola mitrale.

Diagnostica di laboratorio

Non sono disponibili test di laboratorio specifici per la diagnosi di KAD e la diagnosi si basa solo sull’osservazione clinica e sui sintomi. Studi recenti hanno proposto biomarcatori infiammatori, proteomici e genetici che possono essere utili nella diagnosi e nella gestione della KAD. Parthasarathy et al. nella loro revisione, hanno analizzato i biomarkers che possono essere utilizzati per scoprire il test gold standard per la diagnosi di KAD. I risultati suggeriscono che NT-proBNP è attualmente un biomarcatore molto favorevole per indagini future; sono però necessari ulteriori studi per trovare test specifici che consentano una diagnosi precoce e accurata di KAD.

Trattamenti disponibili

Il gold standard per il trattamento della KAD è una dose elevata di 2g/kg di immunoglobuline endovena (IVIG), somministrata in 8-12 ore. Lo scopo della terapia è l’inibizione del progresso delle anomalie delle arterie coronariche. L’efficacia di IVIG è probabilmente dovuta all’attivazione di una popolazione mieloide immatura di cellule dendritiche che produce IL-10, alla modulazione delle cellule T regolatorie e alla diminuzione della produzione di citochine. Il trattamento precoce con IVIG può ridurre considerevolmente l’insorgenza di anomalie delle arterie coronariche. Oltre all’IVIG, l’AHA raccomanda l’aspirina ad alte dosi, sebbene manchi la conferma per un’ulteriore riduzione del rischio di aneurismi dell’arteria coronaria. La maggior parte dei pazienti risponde rapidamente all’IVIG. Il punteggio Kobayashi è il sistema di punteggio più popolare per prevedere i pazienti resistenti a IVIG, mentre questo punteggio non si è dimostrato utile nelle etnie occidentali.

I corticosteroidi possono essere utilizzati come trattamento di seconda linea da soli o in combinazione con una seconda dose di IVIG. Una recente meta-analisi ha concluso che gli steroidi erano più efficaci dell’IVIG nel ridurre la febbre ma che non vi era alcuna differenza significativa nel rischio di formazione di aneurismi coronarici. Il TNF-alfa sierico aumenta nei pazienti con KAD ed è stato dimostrato che livelli sierici più elevati sono correlati allo sviluppo di complicanze cardiache. Infliximab è un anticorpo monoclonale chimerico IgG1 murino / umano che si lega specificamente al TNF-alfa con elevata affinità. È stato valutato in aggiunta alla terapia IVIG in uno studio di Fase III randomizzato in doppio cieco controllato con placebo; non ha ridotto la resistenza al trattamento ma ha ridotto la durata della febbre. Negli studi che hanno confrontato l’infliximab di salvataggio con una seconda dose di IVIG in pazienti resistenti a IVIG, infliximab ha ridotto la durata della febbre, ma i gruppi hanno avuto esiti coronarici simili.

Lo svantaggio di etanercept, un altro antagonista del TNF-alfa, è che si lega solo al TNF-alfa circolante e non legato alle cellule, il che potrebbe potenzialmente comprometterne l’efficacia. Uno studio prospettico in aperto ha dimostrato la sua sicurezza come trattamento aggiuntivo alla terapia standard. Quindici pazienti hanno completato lo studio e nessuno ha dimostrato resistenza alla terapia IVIG. La via immunitaria NFAT-calcineurina è implicata nella patogenesi della KAD. Pertanto, la ciclosporina, un inibitore della calcineurina, è stata studiata sia come terapia aggiuntiva che come terapia di salvataggio per KAD. Una serie di casi retrospettivi ha riportato defervescenza e risoluzione dell’infiammazione in tutti i 9 pazienti trattati con ciclosporina a seguito del fallimento di più altre terapie.

Le statine abbassano il colesterolo lipoproteico a bassa densità, migliorano la funzione endoteliale, riducono lo stress ossidativo e inibiscono l’infiammazione. Diverse osservazioni hanno portato ad un interesse per atorvastatina come potenziale terapia aggiuntiva per inibire la progressione degli aneurismi nella KAD. Studi genetici hanno dimostrato un’associazione tra polimorfismi nei geni della metalloproteinasi della matrice (MMP) e sia la suscettibilità KAD che la formazione di aneurisma. In un modello murino, l’atorvastatina ha inibito la secrezione di MMP-9 nella parete dei vasi sanguigni. È stato anche dimostrato che attenua l’espressione del gene MMP-9 in vitro nelle cellule endoteliali umane. Anche ciclofosfamide, metotrexato e plasmaferesi sono stati utilizzati nei casi di KAD resistenti al trattamento. La ciclofosfamide comporta una tossicità ad alto rischio e pertanto deve essere presa in considerazione solo nei casi refrattari gravi.

Secondo le linee guida dell’AHA, gli steroidi a impulsi ad alte dosi, infliximab, ciclosporina e anakinra dovrebbero essere considerati nei pazienti che non hanno risposto alla terapia standard. Diversi studi hanno esaminato i risultati dopo KAD. Baker et al. ha studiato 110 bambini KAD e ha riferito che le caratteristiche generali di salute fisica e psicosociale dei pazienti KAD senza aneurismi dell’arteria coronaria erano simili alla popolazione generale. Solo i casi con anomalie dell’arteria coronaria gigante avevano un punteggio fisico inferiore. Tuttavia, i genitori hanno affermato una minore percezione della salute. King et al. ha studiato 38 pazienti KAD e ha riscontrato deficit nel comportamento attentivo e interiorizzazione, ma non ha descritto differenze significative sul rendimento scolastico e sullo sviluppo cognitivo. Tuttavia, l’autovalutazione dei bambini KAD più grandi non ha dimostrato differenze con i controlli.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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