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La sindrome di Rett: focus sui meccanismi e le novità di cura

Introduzione

La sindrome di Rett (RTT) è un disturbo dello sviluppo neurologico in cui la regressione delle abilità precedentemente acquisite segue un periodo di sviluppo tipico. La RTT può presentarsi con una moltitudine di sintomi inclusi ma non limitati a una decelerazione nella crescita della testa, anomalie dell’andatura, perdita di movimenti intenzionali della mano spesso sostituiti con movimenti stereotipati ripetitivi (torcere le mani), perdita della parola e anomalie respiratorie. La RTT è associata a un fenotipo complesso ed è stata classificata in presentazioni tipiche, atipiche e varianti. Circa il 90% dei casi segnalati di RTT eredita mutazioni del gene della proteina 2 legante le isole metil-CpG (MECP2). Alcuni casi atipici di RTT possono derivare da mutazioni nella chinasi ciclina-dipendente-simile 5 (CDKL5). Le mutazioni in MECP2 sono state associate all’impatto sullo sviluppo dei neuroni e delle connessioni tra assoni e dendriti sinaptici.

Jellinger e Seitelberger (1986) sono stati i primi neuropatologi a identificare e descrivere la patologia alla base della RTT. Hanno scoperto che il cervello nei pazienti di RTT pesava meno e i neuroni della substantia nigra pars compacta (la regione cerebrale malata nel Parkinson) contenevano meno melanina rispetto ai controlli di pari età. Sebbene si pensasse che RTT fosse esclusivo per le femmine, i maschi con il fenotipo e le mutazioni MECP2 sono ora in fase di definizione. Sono state identificate più di 800 mutazioni diverse in MECP2 in più del 95% dei pazienti con RTT classica e nel 75% dei pazienti con RTT atipica. Esistono anche alcune varianti RTT atipiche, come la variante convulsiva ad esordio precoce e la variante congenita, che sono state associate rispettivamente a mutazioni nei geni CDKL5 (Xp22) e FOXG1 (14q12).

Epidemiologia

La RTT è una delle cause più frequenti di disabilità mentale nelle donne, con un’incidenza da 1 su 10.000 a 15.000. Un registro basato sulla popolazione in Texas ha riportato una prevalenza della RTT classica pari a 1 su 22.800 femmine (0,44 su 10.000) da età compresa tra 2 e 18 anni. Originariamente si pensava che la RTT si verificasse solo nelle femmine e i maschi con RTT non erano considerati vitali. Sono necessarie ulteriori indagini sull’incidenza e la prevalenza della RTT nei maschi. Una revisione sistematica condotta in Texas nel 2015 ha riportato un totale di 57 casi di RTT nei maschi e uno studio sulla popolazione ha mostrato che l’incidenza della RTT nei maschi non era più predominante in nessuna razza particolare. Il numero limitato di pazienti RTT, insieme alla complessità del disturbo, crea contesti in cui l’identificazione del target e lo sviluppo preclinico sono spesso guidati dal mondo accademico o da aziende biotecnologiche specializzate e successivamente collaborano con aziende industriali più grandi per la progressione clinica. Ciò impone agli accademici e alle piccole organizzazioni di lottare per una migliore comprensione delle sottigliezze del processo di sviluppo clinico, in particolare per una malattia rara.

Eziologia

La RTT è una condizione dominante legata all’X con conseguenze letali nei maschi emizigoti. Mutazioni in MECP2 si trovano nella maggior parte dei casi classici di RTT; studi recenti hanno rilevato 2 geni aggiuntivi, chinasi-like 5 ciclina-dipendente (CDKL5) e forkhead box G1 (FOXG1) coinvolti nella patogenesi della RTT. Lo spettro dei tipi di mutazione include mutazioni missense, nonsense e frameshift.

CDKL5 è un gene situato su Xp22 e codifica per una proteina ubiquitaria, espressa principalmente nel cervello, nel timo e nei testicoli, con un ruolo nella maturazione neuronale. Sono state identificate diverse mutazioni nel gene CDKL5: mutazioni puntiformi, variazioni di sequenza che danno luogo a mutazioni missenso, nonsense, splice e frameshift, microdelezioni e riarrangiamenti più ampi. CDKL5 è coinvolto nella variante convulsiva precoce di RTT.

FOXG1 è un repressore trascrizionale coinvolto nella differenziazione neuronale e altamente espresso nel cervello in via di sviluppo, il cui gene si trova sul cromosoma 14q12. Le mutazioni in FOXG1 sono responsabili della variante congenita di RTT. I pazienti con mutazioni FOXG1 (duplicazioni / delezioni, mutazioni frameshift e missenso) hanno caratteristiche cliniche caratterizzate da deficit di crescita postnatale e microcefalia, ritardo dello sviluppo con linguaggio assente, reciprocità sociale difettosa, sonno scarso, stereotipi, discinesia e grave epilessia ad esordio precoce.

Le mutazioni che interessano la regione NLS di MECP2 o mutazioni troncanti precoci sono responsabili di un fenotipo più grave rispetto alle mutazioni missenso, mentre le delezioni C-terminali sono associate a fenotipi più lievi. La mutazione R133C è generalmente associata a una variante più lieve di RTT spesso con linguaggio conservato. La proteina MECP2 è responsabile di 2 ruoli principali di funzionamento: il dominio di legame metile, che si lega specificamente ai dinucleotidi CpG metilati, e il dominio di repressione della trascrizione, che recluta proteine ​​repressive che inibiscono la trascrizione genica.

Mutazioni in un gene legato all’X, CDKL5, sono state riportate in pazienti con una variante convulsiva della RTT. È importante notare che esiste un ampio spettro di mutazioni associate alla gravità della malattia e quasi 30 tipi diversi di mutazioni possono causarla.

Fisiopatologia

Circa il 95% della RTT è dovuta a mutazioni di MECP2 nella regione della proteina legante CpG metile del gene. Studi recenti suggeriscono che MECP2 abbia attività di trascrizione sia repressiva che attivatrice. L’esatto meccanismo di come le mutazioni di MECP2 conducano a RTT non è ancora noto. Una possibile teoria è che una carenza di MECP2 causi un’incapacità di maturazione sinaptica nella corteccia. Un’altra ipotesi è che la mancanza di MECP2 interrompe il metabolismo del colesterolo cerebrale con conseguente sviluppo neuronale anormale. Ci sono stati anche studi che suggeriscono che il fallimento dell’arborizzazione dendritica nella corteccia ha portato a una segnalazione neuronale anormale con conseguente mancanza di maturazione del sistema nervoso autonomo, insieme alle regioni motoria e corticale. Prove recenti suggeriscono che MECP2 è espresso anche nelle cellule gliali e la disfunzione delle cellule gliali causata da un cambiamento nella metilazione del DNA potrebbe anche essere coinvolta nella patogenesi della RTT.

I meccanismi fondamentali della funzione MECP2 sono noti da tempo, ma la comprensione dei sintomi fenotipici dell’anomalia di MECP2 è complicata dai suoi bersagli complessi e dagli effetti pleiotropici nei geni bersaglio e nelle vie di segnalazione. Tuttavia, diversi studi recenti hanno sostanzialmente chiarito la modalità di azione di MECP2 e gli effetti delle mutazioni di MECP2. MECP2 è stato originariamente identificato in base alla sua capacità di legare il DNA metilato, ed è stato quindi considerato un repressore trascrizionale epigenetico. Successivamente è stato descritto come attivatore o repressore trascrizionale, a seconda del contesto molecolare. Funzionalmente, è ora chiaro che la fosforilazione dipendente dall’attività in residui specifici di MECP2 media la sua interazione con importanti co-repressori incluso il complesso NCoR / SMRT. Mentre diverse mutazioni missenso nella regione centrale di MECP2 sono associate alla sindrome di Rett e alla gravità clinica variabile, le mutazioni missenso distali (es. R306C) nel dominio di interazione NCoR, aboliscono l’interazione di MECP2 con il co-repressore NCoR / SMRT, causando anche un’interruzione della funzione MECP2 e sindrome di Rett con un fenotipo relativamente più lieve.

Il ruolo di MECP2 nella regolazione dei livelli di BDNF, un importante modulatore sinaptico e uno dei primi bersagli identificati di MECP2, è un esempio dei complessi meccanismi alla base dell’attività sinaptica e della trascrizione. Livelli adeguati di BDNF sembrano essere definiti dai requisiti dello stato regionale, temporale e funzionale del cervello. Non è ancora chiaro se questi ultimi siano riflessi dalle misurazioni del plasma BDNF, ma vale la pena esplorare nel contesto dello sviluppo di nuovi trattamenti. Durante le prime esperienze di vita, la DNA metiltransferasi (DNMT3A) si lega transitoriamente attraverso regioni trascritte di geni poco espressi, specificando modelli di basi metilate (mCA) su cui MECP2 può ulteriormente mettere a punto la trascrizione specifica del tipo cellulare di lunga durata attraverso i suoi effetti di repressione. Allo stesso tempo, diverse linee di evidenza suggeriscono meccanismi aggiuntivi della funzione MECP2. È noto che MECP2 interagisce con il DNA portatore di 5-idrossimetilcitosina (5hmC) e può legarsi all’hmCG, sebbene con un’affinità inferiore rispetto all’hmCA. 5hMC è associato alla demetilazione funzionale dei geni espressi, consentendo potenzialmente a MECP2 di riportare in attività la trascrizione dei geni. Inoltre, MECP2 può legarsi all’RNA e regolare lo splicing alternativo degli RNA messaggeri per la sintesi delle proteine cellulari (mRNAs).

Istopatologia

All’autopsia, un cervello RTT non mostra segni di infiammazione o degenerazione. Tuttavia, c’è una diminuzione complessiva delle dimensioni del cervello e dei singoli neuroni. È stata segnalata una riduzione dal 12% al 34% del peso cerebrale, più evidente nelle regioni prefrontale, frontale posteriore e frontale anteriore. Questi risultati suggeriscono che RTT è un processo neurodegenerativo e non neurodegenerativo (misto). La dimensione delle cellule neuronali è diminuita, ma vi è un aumento nell’imballaggio delle cellule neuronali nell’ippocampo insieme a un ritardo della maturazione neuronale della formazione di sinapsi nella corteccia cerebrale.

Caratteristiche cliniche e genetica

La sindrome di Rett è stata originariamente descritta in tedesco nel 1966 dal pediatra viennese Andreas Rett. Questa descrizione iniziale di 22 bambine, che includeva le caratteristiche principali del disturbo menzionato di seguito, è stata ampliata nel 1983 in un articolo su Annals of Neurology del neurologo infantile svedese Bengt Hagberg. Questo studio, che ha riportato 35 casi, ha stabilito il primo collegamento tra la sindrome di Rett e le caratteristiche autistiche.

Quattro manifestazioni cliniche costituiscono le caratteristiche diagnostiche centrali della sindrome di Rett: perdita del linguaggio espressivo; perdita delle capacità motorie (cioè della mano); compromissione della deambulazione; e presenza di movimenti stereotipati della mano. Queste caratteristiche caratteristiche, e altre più variabili in frequenza e gravità, emergono in momenti diversi durante il decorso dinamico della sindrome di Rett. Dopo un periodo postnatale precoce relativamente normale, la decelerazione della crescita della testa e il ritardo cognitivo e motorio globale diventano evidenti e, in genere tra 1,5 e 3 anni, si sviluppa una perdita variabile del linguaggio parlato e delle abilità delle mani.

A volte, anche la deambulazione regredisce. La regressione dello sviluppo è la caratteristica diagnostica distintiva della sindrome di Rett; sebbene il recupero della funzione sia comune, di solito è parziale. A seguito della perdita di capacità, emergono altre manifestazioni cliniche. Includono, tra gli altri, la respirazione e altre anomalie del sistema nervoso autonomo, convulsioni, scoliosi e tono muscolare anormale (che costituiscono criteri di supporto per gli individui con due o tre caratteristiche principali, che sono etichettati come “atipici”). Le anomalie gastrointestinali e della densità ossea, entrambe correlate direttamente o indirettamente al deficit di MECP2, insieme ai suddetti problemi ortopedici, rendono la sindrome di Rett un disturbo multisistemico che richiede una gestione multidisciplinare.

La complessa evoluzione della sindrome di Rett continua dopo il periodo di post-regressione relativamente stabile (“pseudo-stazionario”), quando la maggior parte delle caratteristiche associate diventano evidenti, e si estende fino all’adolescenza e all’età adulta, che sono caratterizzate da un progressivo declino, in particolare nel dominio (cioè le caratteristiche parkinsoniane potrebbero essere presenti anche nelle fasi successive). I problemi comportamentali possono essere evidenti in diversi periodi nell’evoluzione della sindrome di Rett. Le caratteristiche autistiche sono gravi in ​​un sottogruppo di individui con sindrome di Rett (~ 20-50%) quasi esclusivamente durante il periodo di regressione, con deficit di lunga data nella comunicazione sociale e nelle capacità di interazione solo nel 10-15% delle donne affette

Valutazione diagnostica

Le mutazioni di MECP2 da sole non sono sufficienti per fare una diagnosi di RTT. La sindrome di Rett è ancora considerata una diagnosi clinica e si divide in presentazioni tipiche e atipiche. I criteri diagnostici per una presentazione tipica richiedono la presenza di regressione oltre ai criteri sopra menzionati, i criteri principali più i criteri di esclusione devono essere soddisfatti. Nella tipica RTT, ci sarà una regressione dell’uso intenzionale delle mani e del linguaggio parlato con conseguente movimento di strizzacervelli e andatura anormale. Una fase di stabilizzazione seguirà spesso la regressione e talvolta ci sarà persino un miglioramento. Non tutti gli individui con RTT tipica avranno una decelerazione postnatale nella crescita della testa. I criteri diagnostici per la RTT atipica richiedono la presenza di regressione più 2 dei 4 criteri principali oltre a 5 degli 11 criteri di supporto. I criteri sopra menzionati per RTT tipico e RTT atipico si applicano sia ai maschi che alle femmine.

Trattamento / Gestione

Attualmente non esiste una cura per la RTT e la gestione medica mira a fornire sollievo sintomatico ai pazienti attraverso un approccio multidisciplinare. Alcune delle preoccupazioni mediche che devono essere affrontate nei pazienti RTT includono disturbi convulsivi, alterazioni comportamentali, disturbi del sonno, irregolarità respiratorie, disfunzione cardiaca (intervallo QT prolungato), disfunzione gastrointestinale e fratture ossee. Circa il 60% dei pazienti con RTT soffre di alcuni disturbi convulsivi. Le opzioni di trattamento per alleviare le crisi includono valproato, lamotrigina, levetiracetam e carbamazepina. Le alterazioni comportamentali molto spesso l’ansia può essere affrontata al meglio con gli inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI).

I pazienti RTT hanno spesso difficoltà ad iniziare il sonno e frequenti risvegli notturni, che possono essere gestiti con un’adeguata igiene del sonno e trazodone una volta escluse le ostruzioni delle vie aeree e altre cause. Le irregolarità respiratorie possono includere apnea, iperventilazione e trattenimento del respiro. Una gestione efficace di queste irregolarità può essere difficile. Tuttavia, è necessario prendere precauzioni per evitare farmaci che alterano i modelli respiratori, ad esempio i farmaci oppioidi. Le irregolarità cardiache includono un intervallo QT prolungato. Questo può essere più difficile da gestire nei pazienti con RTT rispetto alla popolazione generale. Studi su topi con mutazioni MECP2 suggeriscono che i beta-bloccanti potrebbero non essere sufficienti. È necessario prendere precauzioni per evitare farmaci che prolungherebbero ulteriormente l’intervallo QT, ad esempio i macrolidi.

Le fratture ossee sono 4 volte più comuni nei pazienti RTT rispetto alla popolazione generale ei livelli di vitamina D devono essere attentamente monitorati e integrati secondo necessità. Problemi digestivi come la malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) e la stitichezza sono comuni nei pazienti RTT e possono essere gestiti con carbonato di calcio, bloccanti del recettore H2 dell’istamina (evitare la cimetidina) e un aumento dell’assunzione di fibre. Altre opzioni di trattamento includono terapia fisica, logopedia, terapia occupazionale e supporto psicosociale per le famiglie. La gestione di queste condizioni può migliorare sostanzialmente la qualità della vita dei pazienti RTT e non dovrebbe essere trascurata.

Il problema del colesterolo

Una prima pubblicazione di ricercatori nell’ultimo decennio (2013) ha dimostrato che il metabolismo del colesterolo è perturbato nel cervello e nel fegato di topi maschi mutanti Mecp2, rivelando disregolazioni profonde e complesse nel metabolismo del colesterolo. Inoltre, gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, o statine, sono stati in grado di migliorare lo squilibrio sistemico del profilo lipidico, alleviare i sintomi motori e aumentare la longevità nei topi mutanti Mecp2. Studi con campioni raccolti da pazienti RTT umani hanno anche mostrato modifiche nel profilo lipidico. Confrontando direttamente con donatori sani di pari età, sono stati riscontrati squilibri nei livelli di lipoproteine ​​ad alta (HDL) e bassa (LDL) nei pazienti RTT.

Accompagnando queste anomalie nel profilo lipidico plasmatico, è stata rilevata una marcata riduzione di SRB1. SRB1 è espresso in modo ubiquitario, svolgendo ruoli vitali nell’assorbimento dei lipidi cellulari, mediando, ad esempio, l’assorbimento del colesterolo derivato dalle HDL nel fegato. Congruentemente, utilizzando fibroblasti umani appena isolati, è stato dimostrato che i livelli di colesterolo totale e LDL sono significativamente aumentati nei pazienti RTT, mentre l’espressione di SRB1 è stata quantificata essendo inferiore del 70% nei pazienti RTT rispetto ai controlli sani. PArimenti, per compromessa gestione del colesterolo anche la sintesi di altri steroidi potrebbe alterarsi. Invero, alcuno neurosteroidi sono stati visti essere molto cambiati nella chimica cerebrale dei soggetti RTT.

Questi steroidi cerebrali servono a modulare alcuni recettori di neurotrasmettitori (es. NMDA del glutammato) o canali ionici veri e propri (es. il recettore A del GABA). Studi recenti indicano che i neurosteroidi hanno proprietà ansiolitiche, antidepressive e antipsicotiche. Inoltre, i neurosteroidi stimolano la neurogenesi, facilitano la rigenerazione dei neuroni dopo l’infortunio, promuovono la mielinizzazione e migliorano la cognizione. Lo sviluppo di nuovi agenti neurosteroidi analoghi con proprietà terapeutiche promettenti ha portato a quattro composti testati in studi clinici per l’epilessia, le lesioni cerebrali traumatiche, lo stato epilettico e la sindrome dell’X fragile. Inoltre, negli ultimi decenni sono stati preparati diversi neurosteroidi sintetici per uso terapeutico, tra i quali i più noti sono il già citato alphaxolone, ma anche alphadolone, minaxolone e ganaxolone.

Nei pazienti con sindrome di Rett la perdita del metabolismo del progesterone sembra un evento precoce già dopo la nascita. Da questo ormone deriva il principale dei neurosteroidi, l’allo-pregnenolone (ALLO), che regola il canale ionico del GABA. Questo neurotrasmettitore regola sonno, ansia, comportamenti e rafforzamento di certe memorie, tutti fenomeni che nella sindrome di Rett sono compromessi a vari gradi. Gli studiosi perciò i<rtengono che una terapia supplementare con ALLO o altri neurosteroidi possa servire a correggere parzialmente certi disturbi neurologici nel pazienti RTT.

Terapie innoviative

Gli ultimi anni sono stati un periodo molto attivo per gli studi clinici sulla sindrome di Rett. In contrasto con gli studi precedenti, questa nuova era tenta di trarre vantaggio dalla neurobiologia del disturbo. In particolare, la maggior parte degli studi si è basata sulla ricerca della prova di principio nei topi con deficit di Mecp2. Alcuni studi si sono concentrati su un neurotrasmettitore o circuito specifico. CI sono risultati preliminari positivi nello studio preliminare del destrometorfano, un antagonista del recettore NMDA, principalmente per la cogniztività e le convulsioni; esito negativo della desipramina, un inibitore della ricaptazione della noradrenalina, per anomalie respiratorie; studio in corso di sarizotan, un agonista del recettore della serotonina 1A, per trattenere il respiro.

Gli studi completati hanno mirato a meccanismi più generali, in particolare la funzione IGF-1, e hanno incluso sia IGF-1 a lunghezza intera (Mecasermina) che un peptide N-terminale attivo IGF-1 modificato (Trofinetide). Sebbene i risultati degli studi sulla mecasermina siano stati contrastanti, suggerendo effetti selettivi (ad es. comunicazione) o non di lunga durata, i due studi di fase 2 con trofinetide sono stati etichettati positivi e nel 2020 sono stati pubblicati anche risultati preliminari su un trial di fase III. Lo scopo è innescare meccanismi si adi neurprotezione che di ipertrofia cellulare, dato che un riscontro neurodiagnostico (neuroimaging) presente e costante in tutti i pazeint con sindrome di Rett è il minore volume cerebrale e l’importante atrofia cellulare (sia dei neuroni che della neuroglìa).

Ma ci sono studi di riposizionamento (riutilizzo) farmacologico in coroso. Forse il miglior esempio di riproposizione degli sforzi nella RTT è quello della ketamina, farmaco antagonista del recettore NMDAR e anestetico. Come ampiamente testato in laboratorio, le dosi subanestetiche di ketamina migliorano la funzione corticale nei topi MeCP2 +/− e MeCP2− / y e possono anche influire sui movimenti ripetitivi (chiusura della zampa) e sui fenotipi respiratori. È interessante notare che l’efficacia si osserva durante i periodi in cui si osserva l’esposizione alla ketamina e durante i periodi dopo i quali il farmaco è stato eliminato. Mentre uno studio iniziale con ketamina EV e RTT è stato terminato (numero di studio clinico: NCT02562820), è attualmente in fase di arruolamento uno studio clinico di fase II per l’uso della ketamina (numero di studio clinico: NCT03633058) e l’ottimismo rimane alto sul fatto che l’efficacia sarà osservata nella RTT pazienti.

Dieta chetogenica: correzione a tavola?

La dieta chetogenica risulta efficace nei pazienti epilettici che mostrano resistenza ai farmaci convenzionali. Le crisi convulsive sono anche un problema presente in una larga porzione di pazienti affetti da RTT, per sui alcuni ricercatori hanno proposto che tale tipo di approccio alimentare possa apportare dei benefici. Infatti, uno dei meccanismi con cui la dieta chetogenica possa influenzare positivamente l’epilessia è quello di aumentare la sintesi del GABA (dimostrato successivamente). Più recentemente è stato aggiunto un ulteriore meccanismo d’azione: la maggiore sintesi cerebrale di adenosina, una delle basi del DNA e scheletro portante della molecola energetica ATP.

L’adenosina è un modulatore del sonno e della veglia; a livello cerebrale dialoga con i recettori della dopamina (deputati all’umore) e del GABA (come detto prima implicato nel sonno e nell’umore). Inoltre, la stimolazione di certi recettori dell’adenosina (A2aR) è necessaria al cervello per produrre il fattore neurotrofico cerebrale (BDNF). Questo è un regolatore chiave della stabilità nervosa, previene la neurodegenerazione e consolida la memoria lungo-termine. Si psiegherebbe così come la dieta chetogenica in pazienti Rett potrebbe nel tempo “aggiustare” dei difetti metabolici cerebrali della condizione.

I primi esperimenti eseguiti su modelli di ratto con mutazioni MeCP2 Rett-simile hanno confermato che i topi sottoposti a dieta chetogenica avevano meno probabilità di sviluppare fenomeni convulsivi. Il primo esperimento clinici del genere fu eseguito nel 1986 su 7 ragazze affette da RTT, risultando nella completa riduzione del numero di crisi epilettiche cui le pazienti andavano incontro settimanalmente. Da allora, sono stati pochi altri tentativi clinici controllati, sia per l’esiguità delle coorti sia perchè la dieta chetogenica ha influenzato in modo più soddisfacente un problema molto più ampio della sindrome di Rett: l’epilessia stessa.

Terapie fisiche: la musicoterapia

Già nel caso clinico del 2001 di Yasuhara et al., Sono state utilizzate sessioni private di trenta minuti di musicoterapia attiva per trattare tre bambini con RTT. Alla fine del trattamento, i pazienti hanno mostrato: (1) un certo grado di sviluppo mentale e fisico, (2) miglioramento dell’uso intenzionale della mano e (3) sviluppo della comprensione del linguaggio. Nel loro caso clinico del 2004, Elefant e colleghi hanno dimostrato che un duplice approccio musicale e di intervento fisico ha permesso di abbreviare i tempi di trattamento e di raggiungere possibilità terapeutiche che non erano disponibili con un unico accordo terapeutico. Le capacità di scelta comunicativa del paziente sono progredite notevolmente, con effetti positivi sull’indipendenza, l’autostima, la fiducia in se stessi e la qualità della vita. Il case report del 2013 di Hackett et al. ha mostrato che sei mesi di musicoterapia hanno fornito opportunità per un bambino di quattro anni con RRT per aumentare le abilità relative all’uso funzionale della mano e all’interazione sociale.

Diagnosi differenziale e stadiazione

La RTT può spesso essere diagnosticata erroneamente. Importanti diagnosi differenziali da considerare sono la paralisi cerebrale, l’autismo, la sindrome di Angelman e il ritardo dello sviluppo non specifico. Prima delle revisioni dei criteri RTT e della scoperta di MECP2, un sistema di stadiazione è stato implementato come guida per i medici per monitorare il decorso clinico della RTT. È importante notare che il sistema di stadiazione non prevede l’aspettativa di vita e non deve essere utilizzato a fini diagnostici. La fase 1 inizia tra i 6 ei 18 mesi e prevede l’arresto dello sviluppo. Alcuni segni includono un contatto visivo limitato, decelerazione della crescita della testa, torcimento aspecifico delle mani e gravi ritardi motori. L’esordio della fase 2 è compreso tra 1 e 4 anni e consiste in regressione e rapido deterioramento. La fase 2 è caratterizzata da movimenti stereotipati delle mani (strizzare o lavarsi le mani), perdita della parola, irritabilità e disturbi del sonno. L’esordio della fase 3 è tra i 2 ei 10 anni ed è caratterizzato da un miglioramento del comportamento, delle capacità di comunicazione e dell’uso delle mani. L’esordio della fase 4 avviene dopo i 10 anni ed è caratterizzato da distonia, mobilità ridotta e bradicinesia.

Prognosi

L’aspettativa di vita di un induviale con RTT può variare a seconda del tipo di mutazione MECP2 ereditata. Tipicamente gli individui RTT sopravvivono fino alla mezza età e studi recenti suggeriscono che potrebbero sopravvivere più a lungo.

Migliorare l’assistenza sanitaria

La diagnosi e la gestione della sindrome di RETT sono quindi molto difficili. Il disturbo è gestito al meglio da un team interprofessionale. Attualmente, non esiste una cura per la RTT e la gestione medica è finalizzata a fornire sollievo sintomatico ai pazienti attraverso un approccio interprofessionale. Alcune delle preoccupazioni mediche che devono essere affrontate nei pazienti RTT includono disturbi convulsivi, alterazioni comportamentali, disturbi del sonno, irregolarità respiratorie, disfunzione cardiaca (intervallo QT prolungato), disfunzione gastrointestinale e fratture ossee. Circa il 60% dei pazienti con RTT soffre di alcuni disturbi convulsivi. Le prospettive per i pazienti con sindrome di RETT sono riservate. La maggior parte ha una durata di vita ridotta e una scarsa qualità della vita.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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