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Carcinoma mammario e bersagli: quando il gemello sbagliato non ha il farmaco giusto

I ricercatori dell’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas hanno sviluppato una nuova terapia mirata, chiamata POMHEX, che blocca le vie metaboliche critiche nelle cellule tumorali con difetti genetici specifici. Studi preclinici hanno scoperto che l’inibitore dell’enolasi a piccola molecola è efficace nell’uccidere le cellule di cancro al cervello a cui mancava ENO1, uno dei due geni che codificano l’enzima enolasi. I risultati dello studio forniscono la prova di principio per una strategia di trattamento nota come letalità collaterale, in cui una proteina importante viene persa attraverso la delezione genetica come spettatore vicino a un gene soppressore del tumore e una proteina ridondante viene bloccata terapeuticamente. L’enolasi è un enzima essenziale coinvolto nella glicolisi, una via metabolica che è elevata in molti tumori per alimentare la loro maggiore crescita cellulare. Due geni, ENO1 ed ENO2, codificano versioni leggermente diverse ma ridondanti dell’enolasi e diversi tumori, come il glioblastoma, mancano del gene ENO1 a causa della perdita cromosomica.

Questo lascia le cellule tumorali con solo ENO2 per continuare la glicolisi, rendendole altamente sensibili agli inibitori dell’enolasi. Le terapie che prendono di mira entrambe le forme di enolasi sono state precedentemente sviluppate, ma il blocco di ENO1 può avere effetti collaterali indesiderati nelle cellule normali. Il targeting specifico di ENO2 è interessante perché consente il trattamento selettivo delle cellule tumorali mancanti di ENO1. Il team di ricerca ha quindi lavorato per generare un inibitore dell’enolasi, chiamato HEX, che prende di mira preferenzialmente ENO2 rispetto a ENO1. Per migliorare la capacità del farmaco di entrare nelle cellule, il team ha creato il profarmaco POMHEX, che è biologicamente inattivo fino a quando non viene metabolizzato in HEX all’interno delle cellule. Nelle linee cellulari tumorali prive di ENO1, il trattamento con POMHEX ha bloccato la glicolisi, inibito la crescita cellulare e stimolato la morte cellulare. Al contrario, il trattamento delle cellule con ENO1 normale ha mostrato effetti minimi.

Inoltre, in modelli animali di tumori con deficit di ENO1, sia il trattamento con HEX che con POMHEX sono stati ben tollerati e hanno bloccato efficacemente la crescita del tumore rispetto ai controlli, con alcuni casi di completa eradicazione del tumore. Facendo un ulteriore passo avanti nel lavoro, il team ha dimostrato che la dose terapeuticamente efficace potrebbe essere somministrata in modo sicuro in più modelli, suggerendo una traduzione futura favorevole agli studi clinici. Le delezioni di ENO1 si verificano anche nel cancro del fegato, del dotto biliare e dei tumori polmonari neuroendocrini a grandi cellule, che condividono tutti una prognosi infausta e opzioni di trattamento limitate. Pertanto, una volta sviluppato un candidato terapeutico ottimale, esiste la possibilità di valutare l’inibitore ENO2 nel trattamento di pazienti con più tipi di cancro.

Una situazione del genere si è avuta per un’altra proteina cellulare chiamata fattore di trascrizione dell’ipossia (HIF-1alfa). Ma c’è anche il suo omologo HIF-2. Sono entrambi sensibili alla carenza di ossigeno ed infatti servono ai tessuti del corpo per adattarsi alle condizioni di scarsa disponibilità di ossigeno. Esempi di ciò comprendono l’adattamento delle funzioni corporee una volta ad alta quota o il tamponamento di danno cellulare in caso di ischemie. Le cellule tumorali usano HIF-1 per stimolare l’espressione genica di geni di resistenza.  Uno di questi geni regolati da HIF-1 è quello del fattore di crescita vascolare (VEGF) che serve alla costruzione di capillari e vasi sanguigni. È in questo modo che le cellule tumorali generano metastasi a distanza. Il polmone è un luogo comune per le metastasi per molti tumori. Anche se il cancro al seno è spesso associato a metastasi ossee, in alcuni sottotipi specifici di cancro al seno (come il triplo negativo, uno dei tipi più aggressivi), in realtà si diffonde più frequentemente ai tessuti molli come polmoni, cervello e fegato.

Il polmone è un organo molto vascolarizzato, il che significa che ha molti piccoli vasi sanguigni densamente imballati, con il ruolo di trasportare l’ossigeno al corpo. Le cellule del cancro al seno che si staccano dal tumore primario spesso circolano nel flusso sanguigno e c’è un’alta probabilità di rimanere intrappolate in questi piccoli capillari polmonari. Inoltre, poiché i polmoni sono a diretto contatto con l’ambiente esterno (aria atmosferica), sono naturalmente soggetti a risposte infiammatorie, che da un lato proteggono dai patogeni esterni, ma possono anche stimolare la crescita del cancro. Ciò significa che le cellule tumorali possono fare affidamento su quelle condizioni nel polmone per crescere e generare più tumori. I tumori polmonari occupano lo spazio aereo, compromettendo gravemente la qualità della vita, con i pazienti che soffrono di stanchezza e dispnea. Un paio di anni fa gli scienziati hanno visto che quando HIF-1a era assente nelle cellule endoteliali dei topi, hanno sviluppato meno tumori polmonari. È interessante notare che era vero il contrario quando mancava l’altra proteina, HIF-2a, e ne sviluppavano molte di più.

Poiché queste proteine ​​sviluppano importanti funzioni in cellule sane normali, gli scienziati hanno deciso di indagare se il fenomeno fosse invertito quando, invece di eliminarle geneticamente, le abbiamo attivate. Quindi hanno usato l’ipossia per attivare HIF-1a o HIF-2a e hanno chiesto se avere più o meno ciascuna di queste proteine ​​avrebbe influenzato il rischio di sviluppare tumori polmonari. Hanno così verificato che una quantità eccessiva di HIF-1a nell’endotelio lo rendeva più permeabile o poroso, il che rendeva più facile per le cellule tumorali uscire dalla circolazione sanguigna nel tessuto polmonare. Inoltre, avere più HIF-1a ha creato un ambiente infiammatorio che ha favorito la crescita di queste cellule nel tessuto polmonare, il che significa che sono cresciute più facilmente in tumori. Quando c’era più HIF-2a, non era così. Questo perché HIF-2a è coinvolto nella normale funzione delle cellule endoteliali e nella sua stabilità come barriera per le cellule tumorali all’interno dei vasi. Quindi avere più HIF-2a nell’endotelio rende meno probabile che le cellule tumorali si infiltrino nei polmoni e formino tumori.

In particolare, nelle cellule endoteliali, HIF-2a è solitamente presente per mantenere la stabilità delle reti capillari, quindi rimuoverlo da queste cellule non è benefico nel contesto delle metastasi del cancro. Di inibitori per HIF-1a ne esistono qualche decina e non discriminano fra questo ed il suo “cugino” HIF-2a. Ragione di più, secondo i ricercatori, per prenderlo di mira con composti farmacologici specifici.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Lin YH et al. Nature Metabolism 2020 Nov 23.

de Mendonça RP et al. Diagn Pathol. 2020; 15(1):47. 

Pisaneschi F et al. Molecules 2019; 24(13):2510. 

Reiterer M et al. Sci Reports 2019; 9(1):10246. 

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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