La sarcoidosi

Introduzione

La sarcoidosi è una malattia granulomatosa sistemica che rimane un enigma e sfida sia i ricercatori che i medici a causa della sua causa sconosciuta, della presentazione clinica eterogenea e dell’esito imprevedibile, a volte grave e persino letale, spesso senza terapia in grado di cambiare il decorso della malattia. Questa enorme variabilità ha portato gli scienziati a cercare modelli clinici di variabili fenotipiche al fine di aiutare la diagnosi ed evitare, quando possibile, procedure invasive. La sarcoidosi può colpire individui di tutte le età, ma più comunemente colpisce uomini di età compresa tra 30 e 50 anni e donne di età compresa tra 40 e 60 anni. Le differenze fenotipiche nei sottogruppi della sarcoidosi possono essere correlate, almeno in parte, alla variabilità degli organi coinvolti

Epidemiologia

L’epidemiologia della sarcoidosi suggerisce che il background genetico in diverse etnie può favorire l’insorgenza della malattia. Tassi di incidenza più elevati, superiori a 60 casi su 100.000, sono stati segnalati nei paesi del Nord Europa, come Svezia e Islanda, e questo valore è in contrasto con l’incidenza più bassa osservata nelle regioni dell’Europa meridionale. È interessante notare che alti tassi di incidenza fino a 30 per 100.000 sono stati segnalati negli afroamericani negli Stati Uniti, mentre questo tasso è stato osservato fino a 10 per 100.000 negli individui africani che vivono in Europa. Sebbene questi diversi studi possano essere influenzati dai criteri diagnostici per la sarcoidosi, che richiede in modo ottimale il rilevamento del granuloma in una biopsia polmonare, le variazioni etniche e geografiche nei valori di incidenza suggeriscono fortemente l’intreccio di fattori genetici.

Eziologia

Il ruolo della genetica

I loci genetici collegati a tratti fenotipici specifici sono stati ampiamente determinati da studi di associazione genome-wide (GWAS) in molte malattie multifattoriali comuni e rare. Il principio di GWAS è quello di confrontare e associare milioni di varianti genetiche relativamente comuni, solitamente polimorfismi a singolo nucleotide (SNP), tra una popolazione di base (di controllo) e una con un fenotipo ben definito, e in questo caso, una malattia come sarcoidosi per la quale le tecniche classiche del gene candidato e / o l’approccio della genetica inversa (analisi di linkage in famiglie predisposte) sono difficili da applicare.

I più importanti fattori di rischio genetico sono stati identificati in 6p21, un locus contenente HLA e geni correlati alla regolazione delle cellule T, come BTNL-2 (proteina butirofilina-simile 2), un cofattore di CD80 / CD86 che agisce come un regolatore negativo dell’attivazione dei linfociti T durante la presentazione degli antigeni. Nonostante siano necessari studi più approfonditi, BTNL-2 rimane un interessante gene candidato che può spiegare una predisposizione basale alla malattia, ma richiede fattori genetici aggiuntivi fino a raggiungere una soglia di predisposizione, un prerequisito per indurre l’accumulo anormale di granuloma.

Altri geni, come NOTCH4, TAP2, TNFα, LTA (linfotossina α), HSPA1L e diversi frame di lettura aperti sono stati presumibilmente associati al processo immunitario coinvolto nella malattia. Nella sarcoidosi, specifici antigeni di classe HLA di classe II sono stati associati a un aumentato rischio di insorgenza di malattie e alcuni di essi a determinati fenotipi di sarcoidosi. Il progetto ACCESS (A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis) è stato il primo a dimostrare che gli alleli HLA-DRB1 e HLA-DPB1 hanno contribuito in modo significativo al rischio di sarcoidosi, sia nelle popolazioni bianche che nere.

Per quanto riguarda le correlazioni genotipo-fenotipo, gli aplotipi HLA-DRB1*14, DRB1*15 e DQB1*0601 sono associati a forme croniche di sarcoidosi. È stato dimostrato il coinvolgimento di vari organi con alleli HLA specifici, come, ad esempio, un ridotto rischio di manifestazioni extra polmonari nei portatori DRB1*0301 e un aumento del rischio di lesioni extra toraciche e cutanee nei portatori DRB1*04 e DRB1*0302, rispettivamente.

Presi insieme, gli aplotipi HLA di classe II sono ora considerati forti determinanti genetici coinvolti nella predisposizione alla sarcoidosi. È stato dimostrato che l’allele HLA-DRB1*04 aumenta il rischio di uveite sarcoide, una delle principali complicanze della malattia. Dietro la complessità delle combinazioni alleliche dei geni HLA e dei relativi rischi coinvolti, interessanti osservazioni collegano la sarcoidosi agli agenti infettivi e all’autoimmunità. È stato dimostrato che la risposta immunitaria agli antigeni micobatterici dipende dagli aplotipi DRB1, con un’associazione più significativa con DRB1*0301.

Il ruolo dei fattori ambientali

Si ipotizza che le esposizioni ambientali siano associate allo sviluppo della sarcoidosi in quattro modi generali. Il primo meccanismo prevede la rilevazione e l’elaborazione dell’antigene da parte di cellule che presentano l’antigene come i macrofagi e le cellule dendritiche. Questi antigeni elaborati vengono successivamente presentati tramite molecole di antigene leucocitario umano (HLA) di classe II a un insieme ristretto di recettori delle cellule T su linfociti T naive che appartengono principalmente alla classe CD4+.

Un’interazione di antigene, molecole HLA di classe II e recettori delle cellule T si verifica nel sito di legame della molecola HLA e si ritiene che sia essenziale per lo sviluppo della sarcoidosi. Questi eventi inducono una polarizzazione dei linfociti T a un fenotipo Th1 / Th17, seguita da reclutamento cellulare, proliferazione e differenziazione che porta alla formazione del granuloma sarcoide. Si ritiene che questo meccanismo sia comune nella maggior parte delle malattie polmonari granulomatose note per essere causate da un antigene specifico, e quindi è possibile che il sistema immunitario non sia disregolato in questo caso.

Esiste un ampio corpo di prove a sostegno di questo meccanismo proposto per l’immunopatogenesi della sarcoidosi. Vari alleli del gene HLA sono stati associati allo sviluppo di sarcoidosi, protezione dallo sviluppo di sarcoidosi e fenotipi di malattie specifiche. Ulteriori analisi hanno suggerito che tali polimorfismi del gene HLA provocano cambiamenti conformazionali nelle sacche di legame dell’antigene delle molecole HLA. Ulteriori prove a sostegno di questo meccanismo proposto per la sarcoidosi si riferiscono al CBD, un mimo fenotipico della sarcoidosi sia radiograficamente che patologicamente, che è associato a specifiche sostituzioni di aminoacidi nella molecola HLA. I linfociti T CD4+ oligoclonali specifici del berillio riconoscono il berillio all’interno delle molecole HLA con queste sostituzioni di aminoacidi.

Questo riconoscimento porterebbe alla proliferazione dei linfociti CD4+, al reclutamento di altre cellule T e monociti nel polmone e alla produzione di citochine Th1 / Th17 che alla fine si traduce in granuloma formazione. Un ulteriore supporto indiretto di questo meccanismo di formazione del granuloma della sarcoidosi è che il polmone e la pelle sono i due organi più comuni coinvolti nella sarcoidosi quando la malattia è clinicamente isolata in un organo. La pelle e il polmone sono siti particolarmente conduttivi per la cattura dell’antigene e le risposte immunitarie adattative. È possibile che questi due organi siano il principale “portale di ingresso” per gli antigeni che provocano la risposta granulomatosa della sarcoidosi, con un ulteriore coinvolgimento degli organi che richiede la disseminazione dell’antigene e / o di altri meccanismi infiammatori.

Intervento autoimmune?

Si stanno accumulando prove che l’autoimmunità possa essere coinvolta in alcune forme di sarcoidosi. L’autoimmunità nella sarcoidosi può verificarsi tramite mimetismo molecolare per cui gli antigeni innescano l’infiammazione che porta all’esposizione di auto-peptidi. È possibile che la reazione granulomatosa iniziale nella sarcoidosi sia una diretta conseguenza di un’esposizione all’antigene in un organo bersaglio, ma che le successive reazioni granulomatose in altri organi siano il risultato di mimetismo molecolare. Questo meccanismo potrebbe spiegare come la sarcoidosi si manifesti come una malattia sistemica senza la necessità che un presunto antigene si diffonda in tutto il corpo.

La migliore prova per l’autoimmunità è stata dimostrata nella sindrome di Lofgren, una forma autolimitante della sarcoidosi in cui gruppi indipendenti hanno identificato la vimentina come possibile autoantigene. Il mimetismo molecolare può anche alterare la sacca di legame della molecola HLA causando una reazione granulomatosa agli antigeni auto. Questo meccanismo sembra essere rilevante nel caso della malattia cronica da berillio e può spiegare altre associazioni di esposizioni al metallo con lo sviluppo di sarcoidosi o reazioni simili alla sarcoidosi. Anticorpi antinucleari sono stati trovati in più di un quarto dei pazienti con sarcoidosi in alcune coorti, suggerendo che l’autoimmunità può verificarsi nella sarcoidosi e può causare sindromi da sovrapposizione con malattie del tessuto connettivo.

Studi su potenziali cause infettive

Gli agenti infettivi sono stati sospettati come una possibile causa di sarcoidosi. Tuttavia, i dati a sostegno di questa congettura sono incoerenti e poco convincenti. Esistono numerose prove indirette che i micobatteri siano coinvolti nello sviluppo della sarcoidosi. Due meta-analisi di studi che valutano gli agenti infettivi come causa di sarcoidosi hanno suggerito un legame eziologico tra micobatteri e sarcoidosi. Le tecniche molecolari hanno identificato componenti micobatteriche nei tessuti della sarcoidosi in alcuni ma non in tutti gli studi.

La proteina mKatG micobatterica è stata identificata nei tessuti della sarcoidosi. Gli agenti infettivi sono stati sospettati come una possibile causa di sarcoidosi. Tuttavia, i dati a sostegno di questa congettura sono incoerenti e poco convincenti. C’è un’abbondanza di prove indirette che i micobatteri sono coinvolti nello sviluppo della sarcoidosi. Due meta-analisi di studi che valutano gli agenti infettivi come causa di sarcoidosi hanno suggerito un legame eziologico tra micobatteri e sarcoidosi.

Va notato che la dimostrazione di antigeni micobatterici in pazienti con sarcoidosi e risposte immunitarie granulomatose agli antigeni micobatterici non implica che la sarcoidosi sia una forma di infezione da micobatteri. Piuttosto, può essere che alcuni antigeni micobatterici scarsamente degradati contribuiscano al processo immunitario della sarcoidosi senza la presenza di microrganismi micobatterici invasivi vitali. Esistono prove abbondanti che il Propionibacterium acnes, un batterio commensale della pelle, sia associato alla sarcoidosi. Questo microrganismo è l’unico che è stato coltivato da lesioni da sarcoidosi.

Numerosi studi hanno identificato risposte immunitarie specifiche al P. acnes (ora ribattezzato Cutibacterium acnes) nei pazienti con sarcoidosi, ma molto meno a nessuna nei controlli nonsarcoidosi. Il P acnes è stato altamente associato alla sarcoidosi in una meta-analisi di studi che valutavano gli agenti infettivi come causa della malattia. Uno studio recente ha suggerito che Atopobium e Fusobacterium possono essere associati a sarcoidosi, e un altro ha scoperto che il microbiota nel lavaggio broncoalveolare di pazienti con sarcoidosi era meno diversificato e abbondante rispetto ai controlli sani. Tuttavia, non è chiaro se questi cambiamenti nel microbioma polmonare stiano causando la sarcoidosi o siano il risultato della malattia.

Fattori ambientali non infettivi

La sarcoidosi è associata all’esposizione ad aerosol inorganici, in particolare a diverse polveri metalliche. Questa associazione non è sorprendente, poiché il CBD derivante dall’esposizione al berillio è un mimo clinico della sarcoidosi. La sarcoidosi non è solo associata a diverse occupazioni direttamente coinvolte nella manipolazione dei metalli, ma anche a esposizioni più sottili, incluso il toner per fotocopiatrici che contiene rame, ferro e silice. Un rapporto ha trovato un’associazione significativa tra l’esposizione a fibre minerali artificiali e lo sviluppo della sarcoidosi, quindi è andato oltre per eseguire analisi quantitative al microscopio elettronico su campioni polmonari precedenti nel gruppo della sarcoidosi e ha scoperto che la metà di loro silice, alluminio e / o titanio . L’esposizione a prodotti combustibili, in particolare legno combustibile, è stata associata allo sviluppo della sarcoidosi. Un esempio prototipico di questa associazione è la sarcoidosi ad alta incidenza e prevalenza che si osserva nei vigili del fuoco.

Presentazioni cliniche

Coinvolgimento polmonare

Il polmone è l’organo più comunemente colpito, anche se con una frequenza che varia a seconda della razza, del sesso e dell’età. Il coinvolgimento toracico si verifica nel 90% dei pazienti con adenopatia ilare simmetrica bilaterale che rappresenta la manifestazione toracica più comune, mentre l’adenopatia ilare unilaterale si verifica solo nel 3-5% dei pazienti.

Coinvolgimento cutaneo

Anche se il torace è la sede più comune della malattia, il coinvolgimento della pelle si verifica in almeno il 25% dei pazienti ed è spesso trascurato. Infatti, la sarcoidosi cutanea è spesso attribuita ad altre cause, principalmente a causa della sua vasta gamma di manifestazioni, che includono eritema nodoso, lesioni maculopapulari, aree iper- e ipo- pigmentate, formazione di cheloidi e noduli sottocutanei. Ad eccezione dell’eritema nodoso, che consiste in una pannicolite e non contiene granulomi, le lesioni cutanee sono generalmente aree floride di infiammazione granulomatosa e la diagnosi di sarcoidosi può essere prontamente fatta mediante biopsia cutanea. L’eritema nodoso può accompagnare le manifestazioni acute della malattia, è più comune nelle donne e tende ad essere associato a una prognosi favorevole.

Interessamento nervoso

La neurosarcoidosi è riportata nel 5-10% dei pazienti con sarcoidosi e sembra essere altrettanto frequente tra i gruppi etnici. Qualsiasi parte del sistema nervoso può essere colpita e, tra tutte le parti del sistema nervoso centrale (SNC), la neuropatia cranica e il coinvolgimento meningeo sono le manifestazioni più comuni. Inoltre, i nervi cranici II, VII e VIII sono i più comunemente coinvolti, anche se è stato segnalato che tutti i nervi cranici sono potenzialmente interessati. La meningite rappresenta dal 10% al 20% dei casi di neurosarcoidosi, sebbene la frequenza riportata di danno leptomeningeo subclinico sia molto più alta. Infine, la malattia del parenchima cerebrale è meno comune e i pazienti possono presentare convulsioni, mal di testa o problemi cognitivi / comportamentali. Allo stesso modo, le malattie del midollo spinale e la neuropatia periferica sono segnalate abbastanza raramente

Coivolgimento cardiaco

Il coinvolgimento cardiaco nella sarcoidosi è molto più comune di quanto clinicamente apprezzato e può essere presente senza il coinvolgimento di altri organi. Le tre principali manifestazioni della sarcoidosi cardiaca sono: anomalie della conduzione, aritmie ventricolari e insufficienza cardiaca congestizia. L’infiltrazione granulomatosa del miocardio è responsabile di aritmie e cardiomiopatia. In particolare, il blocco atrioventricolare (AV) è il tipo più frequente di aritmia, mentre la tachicardia ventricolare e l’aritmia sopraventricolare sono meno comuni.

L’insufficienza cardiaca cronica può verificarsi sia con la riduzione della frazione di eiezione da cardiomiopatia dilatativa sia con la frazione di eiezione conservata da cardiomiopatia restrittiva. Poiché la sarcoidosi cardiaca può verificarsi in assenza di malattia apparente altrove, dovrebbe essere sospettata e studiata in qualsiasi forma di cardiomiopatia non ischemica, in particolare quando le aritmie sono prominenti. Inoltre, il coinvolgimento cardiaco può essere osservato in pazienti con fibrosi polmonare avanzata dovuta a ipertensione arteriosa polmonare,

Interessamento oculare

Il coinvolgimento degli occhi può precedere la diagnosi di sarcoidosi di anni o addirittura decenni e si verifica fino al 25% dei pazienti a seconda della razza. Ad esempio, solo il 30% dei pazienti negli Stati Uniti ha una malattia degli occhi correlata alla sarcoidosi contro più del 70% in Giappone. Le manifestazioni più comuni sono l’uveite anteriore con dolore acuto e visione offuscata, mentre la fotofobia è segnalata in un minor numero di casi.

Sottotipi di sarcoidosi

Forma subacuta-cronica

La forma non acuta, o sarcoidosi non-LOS, è molto più eterogenea della LOS e presenta un’ampia gamma di sintomi aspecifici e con un esordio insidioso / subacuto. La presentazione da subacuta a cronica spesso include tosse, mancanza di respiro, artralgia, affaticamento, dolore toracico, dolore muscolare, sudorazione notturna e perdita di peso. La stanchezza è un disturbo molto comune (fino al 50-70% dei pazienti) e porta a una ridotta qualità della vita e alla disabilità. La sarcoidosi cronica è associata a un aumentato rischio di sviluppare fibrosi (polmonare ed extrapolmonare), ipertensione arteriosa polmonare e altri sintomi disabilitanti persistenti, nonché perdita permanente della funzione polmonare associata a una ridotta qualità della vita. Le manifestazioni extrapolmonari associate a prognosi sfavorevole includono lupus pernio, uveite cronica, ipercalcemia cronica, nefrocalcinosi, lesioni dell’osso cistico e coinvolgimento miocardico.

Progressione alla fibrosi irreversibile.

La fibrosi polmonare (PF) rappresenta un fenotipo raro (20% delle forme croniche) ma scarsamente studiato di sarcoidosi. L’infiammazione granulomatosa cronica del polmone può portare allo sviluppo di fibrosi polmonare, che è associata ad un aumentato rischio di mortalità. La fibrosi polmonare può manifestarsi sia come malattia progressiva che come processo esausto e quiescente con infiammazione granulomatosa inattiva. È interessante notare che uno spostamento locale dalle risposte Th1 a Th2 è stato associato alla progressione dall’infiammazione granulomatosa alla malattia fibrotica. Tuttavia, resta da chiarire se la PF associata alla sarcoidosi:

(1) è un fenotipo che inizia precocemente nel corso della malattia o che si sviluppa come risposta a un’eccessiva risposta immunitaria;

(2) e una volta avviato, può progredire indipendentemente dall’infiammazione granulomatosa attiva. La PAH si manifesta in almeno il 5% dei pazienti con sarcoidosi, principalmente affetti dalla forma cronica. La PAH è la complicanza più frequente della FP avanzata ed è associata a prognosi sfavorevole.

Sindrome di Lofgren

La tipica combinazione di sintomi con esordio acuto come febbre, eritema nodoso e artrite accompagnata da linfoadenopatia ilare bilaterale alla radiografia del torace è definita LOS. La LOS è altamente associata al sierotipo dell’antigene leucocitario umano (HLA) B8 (HLA-B*). Inoltre, una forte associazione tra HLA-B8 / DR3 e insorgenza acuta dei sintomi è stata dimostrata in pazienti con sarcoidosi con linfoadenopatia ilare bilaterale, suggerendo il ruolo chiave dell’immunogenetica nella presentazione multiforme della malattia. La rapida insorgenza della malattia acuta è generalmente associata a risoluzione spontanea e prognosi eccellente.

La LOS associata all’allele HLA-DQB1*0201 è associata a una buona prognosi nei pazienti europei, mentre HLA-DRB1*0301 è stata associata a una prognosi altrettanto favorevole nella popolazione svedese, anche senza terapia. Nella grande maggioranza dei casi, i pazienti con LOS guariscono dai sintomi e / o dalle anomalie radiologiche, spontaneamente o dopo il trattamento con corticosteroidi. La sindrome di Heerfordt-Waldenström è un’altra rara forma di sarcoidosi con presentazione acuta e segni e sintomi tipici come parotite, paralisi facciale, uveite anteriore e febbre.

Diagnostica per immagini

La radiografia convenzionale del torace viene eseguita nella maggior parte dei pazienti con sarcoidosi ed è anormale in oltre il 90% dei casi. La sarcoidosi è comunemente messa in scena in base al suo aspetto alla radiografia del torace. Questo sistema di stadiazione è stato introdotto da Scadding quasi sei decenni fa, ma occupa ancora una posizione di rilievo nella valutazione della sarcoidosi. Scadding ha classificato i risultati della radiografia del torace nella sarcoidosi in cinque fasi. I difetti della radiografia del torace convenzionale sono il fatto che in assenza di conferma patologica, le caratteristiche cliniche insieme alla radiografia del torace possono essere diagnostiche nella malattia di stadio I e II ma sono meno accurati nello stadio 0, II e IV della malattia.

La TC ad alta risoluzione (HRCT) ha una posizione solida nell’approccio diagnostico e nel follow-up della sarcoidosi, poiché fornisce diapositive ad alta risoluzione del parenchima polmonare. Sebbene ampiamente utilizzata, la quantificazione dei risultati della HRCT rimane un compito difficile anche per radiologi e pneumologi esperti.

Negli ultimi dieci anni, la PET 18F-FDG ha guadagnato terreno come biomarcatore di imaging importante e affidabile nella sarcoidosi grave. Prima della PET 18F-FDG, la scintigrafia con gallio-67 (67Ga) era la forma più frequentemente utilizzata di imaging nucleare nella sarcoidosi, ma la PET 18F-FDG l’ha sostituita, poiché si è dimostrato più accurata nel rappresentare lesioni extratoraciche e produce immagini di alta qualità con contrasto e risoluzione spaziale superiori rispetto alla scintigrafia 67Ga. La PET 18F-FDG può essere utilizzata come marker diagnostico, ma anche per prevedere la risposta al trattamento e la prognosi.

Il gold standard per valutare il coinvolgimento del SNC è l’uso della risonanza magnetica con mezzo di contrasto. Le anomalie più comuni osservate nei pazienti con neurosarcoidosi alla risonanza magnetica sono lesioni della sostanza bianca periventricolare, meningite o meningoencefalite, lesioni rinforzanti del parenchima solido, neurite cranica e idrocefalo. Sfortunatamente, la neurosarcoidosi è molto difficile da diagnosticare, soprattutto in assenza di sarcoidosi sistemica. Oltre a una serie di metodi di imaging, vengono eseguite analisi del liquido cerebrospinale e del sangue, nonostante la bassa sensibilità di questi tests.

Diagnostica di laboratorio

Livelli sierici elevati di enzima ACE sono stati studiati intensamente dal 1975 e questo è attualmente il test di laboratorio più frequentemente utilizzato nella sarcoidosi. Circa il 30-80% dei pazienti con sarcoidosi ha aumentato i livelli di sACE e la sensibilità varia tra il 22 e l’86% e la specificità tra il 54 e il 95%. A causa della bassa sensibilità dei livelli di sACE, il loro valore come strumento diagnostico o prognostico rimane oggetto di dibattito. La bassa sensibilità di livelli elevati di sACE nei pazienti con sarcoidosi è in parte dovuta al fatto che è stato riscontrato che i livelli di sACE sono aumentati in molte altre malattie infiammatorie, come la tubercolosi, la berillosi, l’istoplasmosi e la malattia di Gaucher.

L’amiloide sierico A (SAA) è un reagente di fase acuta e un marker infiammatorio aspecifico sintetizzato dal fegato. Regola una serie di funzioni delle cellule immunitarie come la chemiotassi di attivazione dei leucociti e la produzione di citochine. I livelli plasmatici di SAA erano significativamente aumentati nei pazienti sarcoidi rispetto ai controlli sani, ei suoi livelli erano inversamente correlati al volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1), suggerendo un deterioramento della funzione polmonare. In effetti, i pazienti con sarcoidosi con livelli plasmatici di SAA aumentati avevano maggiori probabilità di ricevere dosi più elevate di prednisone rispetto a quelli che avevano livelli normali. L’ASA è stata espressa a livelli significativamente più alti nei granulomi sarcoidi rispetto ai granulomi di altra origine e sembrano svolgere importanti ruoli regolatori nella formazione del granuloma.

Un altro promettente biomarker della sarcoidosi è l’enzima chitotriosidasi (CTO), prodotto dai macrofagi attivati ​​e dai granulociti neutrofili. Il CTO funziona come parte della risposta immunitaria innata contro i microrganismi ricoperti di chitina abbattendo i loro rivestimenti polisaccaridici. I livelli di CTO erano significativamente più alti nel siero dei pazienti con sarcoidosi rispetto ai controlli sani e correlati con la gravità della malattia come la presenza di fibrosi polmonare, il coinvolgimento multiorgano e la necessità di una terapia corticosteroidea ad alte dosi. Sebbene l’aumento del CTO non sia specifico per la sarcoidosi, l’enzima ha dimostrato di essere un biomarker molto sensibile della sarcoidosi attiva.

I pazienti con sarcoidosi cronica attiva hanno anche mostrato livelli significativamente elevati di fattore di attivazione delle cellule B (BAFF), una citochina coinvolta nella sopravvivenza e nella maturazione dei linfociti B. L’aumento dei livelli di BAFF nel sangue periferico dei pazienti con sarcoidos risulta correlato negativamente con le frequenze delle cellule B della memoria e positivamente correlato con l’abbondanza di immunoglobuline. Un altro studio ha mostrato una correlazione positiva tra i livelli sierici di BAFF e l’attività e la gravità della malattia e che potrebbe rivelarsi un indicatore utile per monitorare gli esiti della malattia da sarcoidosi.

Terapia medica

Nella sarcoidosi, la decisione di iniziare il trattamento non è semplice, principalmente a causa del decorso altamente variabile e imprevedibile della malattia e della mancanza di linee guida per la gestione basate sull’evidenza. In generale, il trattamento è selezionato in base alla presenza di malattie potenzialmente letali o pericolose per gli organi e alla qualità della vita molto scarsa.

I glucocorticoidi sistemici (GC) sono la terapia di prima linea per la sarcoidosi polmonare ed extrapolmonare, poiché inibiscono l’attivazione dei macrofagi e dei linfociti e modulano diverse citochine che partecipano all’infiammazione granulomatosa. Tuttavia, non alterano il decorso della malattia e il loro uso a lungo termine è associato a significativi problemi di sicurezza e tollerabilità. Nei pazienti con sarcoidosi polmonare, il trattamento deve essere preso in considerazione nelle seguenti circostanze: sintomi respiratori disabilitanti e in peggioramento (ad es. dispnea, tosse, fastidio al torace); grave compromissione funzionale o progressivo deterioramento funzionale; o una maggiore progressione delle anomalie radiografiche. La maggior parte dei pazienti è in grado di interrompere il trattamento dopo un anno; tuttavia, la ricaduta è comune durante la riduzione graduale o dopo l’interruzione del GC, con ben il 30% dei pazienti che richiedono una terapia a lungo termine. Nel complesso, l’uso di GC è associato a un miglioramento sintomatico e radiografico, almeno inizialmente, ma il loro beneficio a lungo termine non è chiaro.

Il farmaco antimalarico idrossiclorochina può essere preferibile al GC nei pazienti con malattie della pelle o ipercalcemia.

Immunosoppressori: per i pazienti che presentano recidiva / progressione della malattia nonostante il trattamento con GC o gli effetti collaterali intollerabili dei GC, si raccomanda un approccio graduale agli agenti di seconda linea. Il metotrexato (MTX) è il farmaco di scelta per la sarcoidosi selezionato in diverse dichiarazioni di consenso. MTX è un antimetabolita con proprietà antinfiammatorie e immunosoppressive. Diverse serie di casi e studi randomizzati suggeriscono che MTX è sicuro ed efficace nei pazienti con sarcoidosi con coinvolgimento di polmoni, occhi, pelle e sistema nervoso centrale.

Altri immunosoppressori usati in alternativa a MTX sono il micofenolato mofetile (MMF), l’azatioprina e la leflunomide, sebbene le prove a sostegno della loro efficacia siano meno solide. In uno studio retrospettivo su pazienti con sarcoidosi polmonare che non avevano risposto a un precedente agente immunosoppressore o avevano manifestato un evento avverso che richiedeva la sospensione del farmaco, l’aggiunta di MMF ha consentito una riduzione della dose di prednisone ma non è stata associata a un miglioramento della funzione polmonare.

Farmaci Biologici: gli antagonisti del TNF-α sono generalmente riservati ai pazienti con malattia attiva-refrattaria nonostante siano trattati con steroidi e almeno un agente immunosoppressore di seconda linea, in particolare nei casi di malattia potenzialmente letale. Infliximab è un anticorpo monoclonale umanizzato che neutralizza il TNF-α. Infliximab è sicuro e ben tollerato e le proporzioni di pazienti che hanno avuto eventi avversi sono simili a quelle dei gruppi placebo. In uno studio prospettico in aperto, 56 pazienti con sarcoidosi refrattaria al trattamento convenzionale hanno ricevuto otto infusioni di infliximab. Dopo 26 settimane di trattamento, il gruppo infliximab ha avuto un aumento significativo della FVC prevista rispetto al gruppo placebo e una riduzione della malattia attiva nel parenchima polmonare. Le prove attuali non supportano l’uso di etanercept, che è un recettore solubile del TNF-α, nei pazienti con sarcoidosi.

Oltre agli inibitori del TNF-α, il rituximab, un anticorpo monoclonale chimerico anti-CD20 che induce l’esaurimento delle cellule B, è l’unico agente biologico per il quale vi sono prove di efficacia. Altre nuove terapie: diversi farmaci mirati al sistema immunitario sono attualmente in fase di valutazione come strategie terapeutiche future per la sarcoidosi. La forma infiammatoria attiva della sarcoidosi è caratterizzata da una produzione esagerata di TNF-α e INF-γ. Fontolizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato contro INF-γ attualmente testato nel morbo di Crohn, ha il potenziale per depolarizzare i macrofagi M1 in uno stato inattivo.

Farmaci sotto sperimentazione

Alcuni farmaci prendono di mira la polarizzazione M2 che promuove i processi fibrotici correlati alla sarcoidosi nel polmone. La polarizzazione M2 è regolata da STAT-6, un fattore di trascrizione che promuove una cascata di segnali che include il percorso PPAR-γ. Il trattamento con leflunomide può migliorare la funzione polmonare nei pazienti con sarcoidosi. Questo inibitore delle tirosin-chinasi previene l’attivazione di STAT-6 che regola l’infiammazione, sopprime le cellule Th17 e promuove la funzione dei linfociti Tregs.

Altri farmaci sono stati riproposti per il trattamento della sarcoidosi e vengono attivamente studiati. Ad esempio, roflumilast, un agente anti-TNF orale approvato per gli asmatici con frequenti esacerbazioni, è in corso di valutazione per le esacerbazioni acute della sarcoidosi fibrotica (tria clinico NCT01830959). Apremilast, un inibitore della fosfodiesterasi-4 approvato per la psoriasi che riduce la produzione di TNF-a, interferone g, IL-2, IL-12 e IL-23 è stato recentemente studiato in 15 pazienti con sarcoidosi cutanea. In questo studio, le lesioni cutanee sono migliorate significativamente dopo 12 settimane di terapia.

Trapianto d’organo

Per pazienti altamente selezionati con malattia polmonare fibrotica avanzata, ipertensione polmonare grave o entrambi, il trapianto di polmone può essere l’unica opzione terapeutica per prolungare la sopravvivenza e migliorare la qualità della vita. Il trapianto polmonare bilaterale è generalmente favorito, in quanto sembra essere associato a una sopravvivenza leggermente migliore rispetto al trapianto di polmone singolo. In particolare, la sopravvivenza post-trapianto è simile a quella per altre indicazioni, come la fibrosi polmonare idiopatica. Il trapianto di cuore è stato eseguito con successo anche in pazienti con sarcoidosi cardiaca e insufficienza cardiaca allo stadio terminale. I pazienti accuratamente selezionati con insufficienza cardiaca avanzata dovuta a sarcoidosi cardiaca, hanno un esito accettabile dopo il trapianto senza evidenza di recidiva della malattia nell’allotrapianto.

Terapie causali

Diversi studi di antibiotici per la sarcoidosi hanno preso di mira sospetti patogeni infettivi. La terapia con levofloxacina, etambutolo, eritromicina e rifampicina (CLEAR) concomitante è stata utilizzata per il trattamento della sarcoidosi mirando a presunti patogeni micobatterici. È attualmente in corso un più ampio studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo di CLEAR per la sarcoidosi polmonare. Diverse serie di casi di tetracicline, tra cui doxiciclina e minociclina, sono state segnalate come efficaci per la sarcoidosi cutanea. Case reports e case series hanno mostrato un beneficio con claritromicina per la presunta infezione da Propionibacterium acnes nei pazienti con sarcoidosi, così come un beneficio dalla terapia antifungina empirica.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com

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