HomeRICERCA & SALUTECura delle leucemie: il riposizionamento farmacologico è la via del futuro?

Cura delle leucemie: il riposizionamento farmacologico è la via del futuro?

Il riutilizzo dei farmaci è la pratica di trovare nuove applicazioni per farmaci esistenti al di fuori della loro approvazione iniziale. Il concetto di riproposizione è iniziato casualmente con farmaci come il sildenafil, inizialmente testato come farmaco antiipertensivo, diventando infine un trattamento efficace per la disfunzione erettile. Rispetto allo sviluppo di farmaci tradizionali, il riutilizzo dei farmaci è un’alternativa economica e conveniente. Lo sviluppo di farmaci tradizionali costa in media 2,5 miliardi di dollari dalla scoperta al mercato. Sebbene i tassi di successo siano migliorati a causa dell’uso di biomarcatori e dell’emergenza dell’immunoterapia, il tasso di successo degli studi oncologici rimane triste del 3,4%. Oltre il 50% degli studi clinici fallisce a causa di un’efficacia inadeguata, il 17% a causa di problemi di sicurezza e il 22% a causa della mancanza di finanziamenti. Un vantaggio del riutilizzo è che i farmaci per uso clinico hanno in genere un profilo di sicurezza e tossicità noto. Sebbene i farmaci riproposti debbano ancora essere sottoposti a test clinici per una nuova indicazione, la tempistica di sviluppo può essere accelerata con meno battute d’arresto e costi inferiori rispetto allo sviluppo di farmaci tradizionali.

L’oncologia è un campo che necessita di trattamenti efficaci e a basso costo. Attingere al pool di farmaci noti e approvati rappresenta una strada attraente per lo sviluppo di nuove terapie. La leucemia mieloide acuta (LMA) è caratterizzata da proliferazione illimitata delle cellule progenitrici mieloidi. Un accumulo di aberrazioni cromosomiche, prodotti di fusione genica e mutazioni nei regolatori della crescita e della differenziazione ematopoietiche porta all’accumulo di blasti cellulari immaturi. Nonostante i progressi nella comprensione della fisiopatologia dell’AML, la chemioterapia a protocollo standard consistente in un’infusione di 7 giorni di citarabina più antraciclina nei giorni 1-3, rimane sostanzialmente invariata da quando è stata descritta per la prima volta negli anni ’70. L’AML colpisce pazienti di tutte le età e una prognosi sfavorevole è associata all’età avanzata e alla citogenetica complessa. Anche per coloro che rispondono favorevolmente al trattamento, la ricaduta è comune e porta a scarsi risultati. Il 45% dei pazienti con LMA subirà una ricaduta, di cui solo l’11% sopravviverà a 5 anni.

I sopravvissuti alla LMA subiscono spesso effetti secondari tardivi derivanti dalla chemioterapia e dal trapianto di cellule staminali tra cui cardiotossicità, infertilità, neoplasie secondarie, disfunzione del sistema nervoso centrale e riduzione della qualità della vita. Esiste una forte richiesta di nuove terapie che siano più efficaci, meno tossiche e meglio posizionate per indirizzare i percorsi molecolari critici nella leucemogenesi dell’AML. Negli ultimi cinque anni, lo sviluppo di terapie mirate per la LMA ha iniziato ad accelerare. Le terapie approvate dalla FDA degli Stati Uniti come l’immunoconiugato CD33 gemtuzumab ozogamicin, la midostaurina inibitrice del recettore FLT3 e l’enasimaib inibitore dell’enzima IDH2, tutte riguardano caratteristiche o sottotipi specifici di AML. Questi farmaci danno credito all’utilizzo della patogenesi della malattia AML per informare lo sviluppo di composti con attività contro precise aberrazioni molecolari. I farmaci riproposti rappresentano un’ulteriore fonte di agenti con il potenziale per aumentare le terapie esistenti. Le caratteristiche dei candidati ideali di riproposizione comprendono obiettivi ben definiti, tossicità differenziale tra cellule di leucemia e cellule normali in vitro e farmacologia favorevole.

Ci sono state svariate molecole indagate che hanno mostrato attività contro le cellule AML ma con effetti collaterali decisamente meno tossici. Di seguito si darà notizia delle principali e con profilo terapeutico migliore. Ve ne sono anche di molto conosciute perché alcune di esse sono farmaci presenti in commercio.

Niclosamide.

Niclosamide è un agente orale usato per trattare le infezioni da tenia. È stato dimostrato che la niclosamide inibisce una serie di vie di segnalazione, compresi i fattori di trascrizione NF-kB e STAT-3, il regolatore della sintesi proteica mTORC1 e la via Wnt / Beta-catenina in diversi tipi di cellule tumorali. Quando si scoprì che la niclosamide inibiva la via NF-kB e generava radicali liberi per indurre la morte delle cellule AML, si notò che essa condivideva una somiglianza strutturale con un inibitore di un altro fattore di trascrizione, CREB. Questa proteina è sovraespressa nelle cellule AML e associata a prognosi sfavorevole.

Mebendazolo.

E’ un altro farmaco contro i vermi intestinali di larga diffusione. Al pari della niclosamide, è usato da decenni e non richiede prove cliniche preliminari. Nei modelli di LMA, il mebendazolo provoca l’interruzione dei microtubuli (scheletro cellulare) e del sistema chaperone della proteina 70 da shock termico (Hsp70), una proteina che protegge le cellule maligne dagli stress e dalla chemioterapia. Mancando la Hsp70 il fattore di trascrizione c-MYB, un marker di malignità cellulareviene compromesso nel suo funzionamento.

Ribavirina.

E’ un antivirale analogo della guanosina che inibisce la sintesi generale delle proteine, che sembra avere una certa preferenza per le cellule staminali maligne. Sono stati condotti già trials clinici di fase I in associazione con citarabina nella AML resistente. Il farmaco induce remissione parziale della malattia senza troppi effetti collaterali, poiché assieme al suo analogo citarabina necessità di meno dose per ottenere lo stesso effetto terapeutico.

Tigeciclina.

E’ un derivato della tetraciclina (aureomicina), un antibiotico usato per le infezioni batteriche della pelle. La tigeciclina uccide selettivamente le cellule staminali e progenitrici leucemiche inibendo la funzione mitocondriale. Nei modelli di topo con xenotrapianto, la tigeciclina ha ritardato la progressione della malattia con potenza comparabile alla daunorubicina e al bortezomib alla dose massima tollerata. L’uccisione selettiva delle cellule AML risparmiando cellule sane rende la tigeciclina un potenziale terapeutico attraente. Nel gennaio 2015 è stata completata una sperimentazione clinica di fase I che ha valutato la tolleranza e l’attività biologica delle infusioni endovenose di tigeciclina in pazienti con LMA recidivante o refrattaria.

Metformina.

Questo farmaco viene utilizzato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 diminuendo la gluconeogenesi, e aumentando la glicolisi e la sensibilità all’insulina. La metformina interferisce con la proliferazione delle cellule AML inibendo l’attivazione di mTOR attraverso l’asse del soppressore tumorale LKB1 / AMPK / TSC risparmiando la normale formazione del sangue midollare. In un modello murino di xenotrapianto AML, la metformina ha inibito la crescita delle cellule AML in vivo senza evidenza di tossicità.

Anti-osteoporotici

Il pamidronato, un farmaco approvato  per i disturbi ossei, è un candidato interessante per il trattamento della LMA. Il pamidronato inibisce la proliferazione e induce l’apoptosi delle cellule AML indipendentemente dall’eterogeneità cellulare e genetica. Il pamidronato mostra un’attività anti-AML selettiva inibendo preferenzialmente la sopravvivenza e la formazione di colonie staminali di AML, lasciando inalterate le normali cellule CD34+ del midollo osseo. È importante sottolineare che il pamidronato aumenta notevolmente gli effetti inibitori di tutti gli standard di cura AML testati a concentrazioni subtossiche. Studi sul meccanismo dimostrano che il pamidronato inibisce la prenilazione delle proteine, riducendo successivamente l’attività dell’oncogene Ras.

Antimalarici.

Alcuni farmaci antimalarici come la clorochina e idrossi-clorochina sono allo studio in studi clinici per una varietà di tumori tra cui glioblastoma multiforme, adenocarcinoma pancreatico, sarcoma, mieloma multiplo, melanoma e LMA. L’idrossi-clorochina ha indotto la morte cellulare inibendo la degradazione autofagica delle cellule AML. Anche la chinacrina antimalarica ha ricevuto interesse come candidato per il reinserimento nell’AML. In uno schermo di 1266 composti della libreria LOPAC, la chinacrina era l’unico composto che mostrava un’elevata attività citotossica (% di inibizione) contro le cellule leucemiche primarie e quattro linee cellulari AML, con bassa tossicità in vitro verso i normali globuli bianchi del sangue.

Statine.

Sembrerà strano ma anche le statine usate per abbassare il colesterolo sanguigno sono preconizzate per essere testate nella AML. Questo principio deriva dalla scoperta casuale di qualche anno fa, quando ci si accorse che le cellule leucemiche sottoposte a radiazioni aumentavano la sintesi di colesterolo. Considerata la loro maneggevolezza e relativa sicurezza, i ricercatori clinici le hanno già testate su pazienti. Nei pazienti resistenti a citarabina + adriamicina, l’introduzione della pravastatina fa ritornare sensibili alla chemio ben il 75% dei pazienti.

Acido valproico.

Questo vecchissimo farmaco antiepilettico è risultato molto efficace nell’indurre differenziamento e/o morte delle cellule leucemiche. Questo effetto fu scoperto 20 anni fa quando si notò che cellule AML trattate con VPA cambiavano l’organizzazione della cromatina del nucleo. Il farmaco è risultato un inibitore dell’enzima HDAC-1, che serve a regolare l’espressione genica generale, inclusa quella di svariati oncogeni e geni tumore-soppressori. Il VPA è attivo anche nella pre-leucemia resistente all’acido retinoico e nella AML derivata da pre-leucemia. Sfortunatamente non è attivo in tutte le condizioni, anche in combinazione, per cui si creda che possa essere usato solamente in neoplasie ematologiche selezionate.

Sertralina.

La sertralina, un antidepressivo inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina, è il farmaco psichiatrico più comunemente prescritto tra gli adulti. La proteina TCTP legata al tumore induce il rilascio di istamina come proteina extracellulare, che protegge le cellule dall’apoptosi. La sertralina è stata testata a causa della sua somiglianza strutturale con altri farmaci antistaminici e identificata come un composto con la capacità di downregolare TCTP e causare citotossicità nella linea cellulare di leucemia U937. La sertralina ha inibito la proliferazione delle cellule AML inducendo l’apoptosi e l’autofagia. Attualmente, si sta reclutando uno studio di fase I che valuti sertralina e citarabina negli adulti con LMA recidivante e refrattaria.

Papaverina.

L’ultimo esempio pubblicato qualche mese fa riguarda la papaverina, un comune farmaco vasodilatatore impiegato da decenni per le vasculopatie. La linea cellulare K562 di leucemia cronica (LMC) è risultata la più sensibile alla apaverina. Questa induce la generazione di radicali ossidanti (ROS), promuove l’apoptosi e inibisce la segnalazione a valle di Bcr-Abl. La papaverina pare agire sinergicamente con il farmaco Imatinib. Inoltre, gli studi di docking molecolare e di simulazione dinamica computereizzata hanno sostenuto che la papaverina si lega ad un sito allosterico di Bcr-Abl, la chimera oncogene responsabile di questa leucemia.

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Ci sono altri farmaci indagati per reindirizzarli alla cura delle leucemie, ma quelli elencati bastano a fornire esempi. Sebbene il riutilizzo dei farmaci sia un approccio più economicamente fattibile allo sviluppo dei farmaci, in pratica non è sempre così. Portare un farmaco dalla scoperta al mercato richiede un investimento monetario significativo, anche se il costo appare inferiore al valore nominale rispetto a un approccio tradizionale. Il vantaggio dello sviluppo di nuovi farmaci è che esiste una garanzia di esclusività del mercato alla fine della strada.

I candidati per il riutilizzo sono presentati tramite la domanda 505(b)(2) della FDA e l’articolo 10 dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA). Sfortunatamente, i farmaci riproposti affrontano sfide nell’ottenere la protezione brevettuale, specialmente quando il composto è già stato prescritto off-label o se l’accettazione del farmaco per una diversa indicazione esiste già di dominio pubblico. I farmaci con nuove formulazioni sono idonei per la nuova composizione di brevetti di materia, che li rende l’opportunità di riproposizione più attraente per il successo commerciale.

Insomma i problemi ci sono e di svariata natura; ma considerando le spese implicate nella ricerca e sviluppo, meglio ricominciare da metà strada che da zero.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Neuberger A et al. Drug Discovery Today 2019; 24:1–3.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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