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Il tumore di Wilms

Introduzione

Il tumore di Wilms, o nefroblastoma, è il tumore renale più comune nella fascia di età pediatrica. È anche il cancro addominale pediatrico più comune e il quarto tumore pediatrico più comune in assoluto. Il tumore di Wilms si trova in genere nei bambini di età inferiore ai cinque anni. Il tumore prende il nome dal medico tedesco, il dottor Max Wilms, che lo descrisse per primo nel 1899.

Eziologia e genetica

La causa del tumore di Wilms non è nota con precisione, ma si ritiene sia dovuta ad alterazioni genetiche che si occupano del normale sviluppo embriologico del tratto genito-urinario. Alcuni dei marcatori genetici che sono stati associati al tumore di Wilms includono alterazioni del gene WT1, CTNNB1 e WTX che sono state trovate in circa 1/3 di tutti i tumori di Wilms. Altri geni associati al tumore di Wilms includono TP53 e N-Myc. Una prognosi più sfavorevole è stata collegata a TP53 e con la perdita di eterozigosi ai cromosomi 1p, 1q, 11p15 e 16q. Solo l’1% circa dei pazienti Wilms ha un parente con la malattia che in genere non è un genitore.

Un’altra causa del tumore di Wilms familiare è la presenza di mutazioni inattivanti nel gene di elaborazione del miRNA DICER1, anch’esso causa di suscettibilità al cancro nella sindrome DICER1. Altri geni riconosciuti di predisposizione familiare a questo tumore sono CTR9 e REST. CTR9 codifica un componente chiave del complesso PAF1, implicato nel mantenimento della pluripotenza delle cellule staminali, mentre REST codifica un repressore della trascrizione, ben noto per il suo ruolo nello sviluppo del sistema nervoso.

Rare mutazioni bialleliche TRIP13 sono state trovate in uno studio WES sui pedigree WT familiari. TRIP13 codifica un membro del complesso del punto di controllo dell’assemblaggio del fuso mitotico, la cui inattivazione porta a cattiva segregazione cromosomica. Mutazioni inattivanti patogene di TRIM28 sono state trovate in circa l’8% del WT familiare in uno studio di sequenziamento su 890 pazienti. È stato riscontrato che queste mutazioni mostrano un forte effetto genitore di origine e una robusta associazione con il sottotipo epiteliale di tumore di Wilms

Si pensa che Wilms si sviluppi da tessuto metanefrico persistente o resti nefrogenici. Questi possono verificarsi nell’1% dei reni infantili ma tipicamente regrediscono durante l’infanzia. Queste cellule anormali si trovano fino al 100% dei casi di Wilms bilaterali ma solo nel 35% dei tumori unilaterali. L’emi-ipertrofia e l’aniridia, nonché una varietà di disturbi urologici come il criptorchidismo, il rene a ferro di cavallo e l’ipospadia, sono associati alla neoplasia sebbene sia improbabile che abbiano un ruolo nella carcinogenesi effettiva. La malattia bilaterale rappresenta solo il 5% circa di tutti i pazienti con tumore di Wilms ed è più comunemente riscontrata nelle ragazze.

Epidemiologia

Il tumore di Wilms è il tumore addominale più comune nell’infanzia e si presenta tipicamente tra i 3 ei 5 anni. Ci sono circa 650 nuovi casi negli Stati Uniti ogni anno. Le ragazze hanno una probabilità leggermente maggiore di avere Wilms rispetto ai ragazzi. Wilms è più comune negli africani e negli afroamericani mentre è meno comune negli asiatici orientali. I pazienti asiatici hanno anche avuto un minor numero di tumori istologici sfavorevoli, tendono ad avere una malattia in stadio inferiore e godono di migliori risultati di sopravvivenza. Le stime europee e nordamericane sono più o meno le stesse. Il novanta per cento dei tumori di Wilms viene diagnosticato prima dei sei anni di età con l’età media della diagnosi di 3,5 anni. Con notevoli miglioramenti nella chemioterapia, la stragrande maggioranza dei bambini affetti ora sopravvive. La sopravvivenza complessiva a 5 anni negli Stati Uniti è del 92%, ma nelle parti povere del mondo con meno risorse, il tasso di sopravvivenza è solo del 78%.

Il tumore di Wilms è associato a una serie di sindromi specifiche inclusa la sindrome WAGR. La sindrome WAGR si riferisce alla presenza di tumore di Wilms, aniridia, anomalie genito-urinarie e ritardo mentale. I bambini con sindrome WAGR hanno una probabilità del 50/50 di sviluppare il tumore di Wilms. I bambini con questa sindrome hanno un’anomalia cromosomica specifica nel gene WT1 che è coinvolto nello sviluppo sia renale che gonadico. Un’altra sindrome associata a Wilms è la sindrome di Denys-Drash o semplicemente la sindrome di Drash. Ciò include lo pseudo-ermafroditismo maschile e l’insufficienza renale progressiva che inizia nell’infanzia. La malattia renale inizia con una semplice proteinuria nei neonati e nei bambini che alla fine progredisce verso la sindrome nefrosica e infine l’insufficienza renale conclamata. Il novanta per cento degli individui affetti finirà per sviluppare il tumore di Wilms.

La sindrome di Beckwith-Wiedemann viene diagnosticata clinicamente da emiipertrofia, ingrossamento del pancreas, reni ipertrofici, onfalocele, pieghe dell’orecchio, macrosomia e macroglossia. I pazienti affetti hanno una probabilità dal 5% al ​​10% di sviluppare Wilms. Altre sindromi talvolta associate a Wilms includono la sindrome di Sotos, la sindrome di Perlman, la trisomia 18 (sindrome di Edward), la sindrome di Frasier, la sindrome di Bloom, la sindrome di Li Fraumeni e la sindrome di Simpson-Golabi-Behmel. Il tumore di Wilms nei ragazzi può anche presentarsi con criptorchidismo, varicocele o ipospadia e circa il 10% delle ragazze affette presenterà anomalie uterine congenite. Diverse altre anomalie congenite renali, come la duplicazione e l’ectopia renale, non sono rare. Un riscontro di resti renali embrionali nei bambini di età inferiore a un anno è associato a un marcato aumento del rischio di sviluppare un tumore di Wilms controlaterale.

Istopatologia

I tumori di Wilms sono generalmente ben circoscritti e hanno una pseudo-capsula. Istologicamente, il tumore si può dividere in istologie “favorevoli” e “sfavorevoli”.

Istologia “favorevole”: il 90% dei tumori di Wilms dimostrerà un’istologia “favorevole” che generalmente ha una prognosi migliore. Le caratteristiche istologiche classiche di un tumore di Wilms “favorevole” includono un pattern trifasico dei tessuti blastema, epiteliale e stromale. Il blastema è la componente più indifferenziata e forse la più maligna. Consiste di raccolte di piccole cellule blu rotonde con attività mitotica molto attiva e nuclei sovrapposti. La componente epiteliale può dimostrare ampie variazioni nella differenziazione da una formazione tubulare iniziale con strutture epiteliali primitive simili a rosette a tubuli differenzianti o strutture simili a glomeruli, che rappresentano la nefrogenesi in diversi stadi di sviluppo.

La componente stromale può includere cellule mesenchimali indifferenziate densamente compatte o aree mixoidi cellulari sciolte. Queste ultime aree possono essere difficili da distinguere dallo stroma non tumorale associato al cambiamento indotto dalla chemioterapia. La differenziazione eterologa dello stroma neoplastico sotto forma di cellule muscolari lisce o scheletriche ben differenziate, tessuto adiposo, cartilagine, ossa e persino tessuto gliali è presente in alcuni casi, specialmente nei tumori sottoposti a chemioterapia preoperatoria. Anche con istologia “favorevole”, la perdita di eterozigosi a loci 1p e 16q tende ad avere una prognosi peggiore. Per questo motivo, quando il tessuto tumorale di Wilms è disponibile, dovrebbe essere controllato citogeneticamente per delezioni 1p e 16q.

Istologia “sfavorevole”: i tumori di Wilms con istologia “sfavorevole” dimostreranno gradi di anaplasia molto più elevati e sono associati a una prognosi e sopravvivenza relativamente più sfavorevoli. L’anaplasia è istologicamente definita come nuclei ipercromatici, pleomorfi che sono tre volte più grandi delle cellule adiacenti e hanno figure mitotiche anormali. L’anaplasia è associata a una scarsa risposta al trattamento.

Anamnesi ed esame obiettivo

Il tumore di Wilms di solito si presenta come una massa addominale asintomatica nella maggior parte dei bambini. La madre potrebbe aver scoperto la massa durante il bagno del bambino. Altre caratteristiche includono: dolore addominale, ematuria macroscopica, infezioni del tratto urinario, varicocele, ipertensione o ipotensione (fino a 1/3 dei pazienti Wilms manifesterà ipertensione che si normalizza dopo nefrectomia), febbre e possibilmente anemia. Se il paziente ha metastasi polmonari, possono verificarsi dispnea o tachipnea. Il dolore addominale è il sintomo di presentazione iniziale più comune (dal 30% al 40%) seguito da ipertensione (25%) e ematuria (dal 12% al 25%).

Diagnostica medica

I soliti laboratori non sono specifici per il tumore di Wilms ma devono essere ordinati per cercare altre patologie. L’analisi del sangue di routine include: emocromo completo per cercare l’anemia, elettroliti, funzionalità renale e studi di coagulazione. Gli studi di citogenetica servono a cercare la delezione 1p e 16q.

Gli studi di imaging utilizzati includono ecografia renale (spesso lo studio iniziale) ma dipendente dall’operatore, radiografia del torace per cercare metastasi polmonari e TC addominale e toracica. L’imaging è particolarmente importante nella pianificazione chirurgica. I fattori di rischio chirurgico comprendono dimensioni del tumore maggiori, estensione del tumore controlaterale e spostamento dei grandi vasi che tipicamente si traducono in tempi chirurgici più lunghi, aumento della perdita di sangue e tassi di complicanze più elevati. Il sito più comune di metastasi sono i polmoni, quindi si consiglia l’imaging del torace. La TC addominale e la risonanza magnetica sembrano essere quasi uguali nella diagnosi di Wilms, quindi possono essere utilizzate entrambe.

Le metastasi alle ossa sono rare ma minacciose e in genere si sviluppano in seguito come ricaduta o recidiva. Recentemente, studi sulla diffusione della risonanza magnetica hanno forse reso più facile differenziare il tumore di Wilms dal neuroblastoma, l’altra neoplasia addominale comune nei bambini. È stato riscontrato che il coefficiente di diffusione apparente (ADC) era sostanzialmente più alto per Wilms. Questa differenziazione è fondamentale poiché i trattamenti per questi due tumori sono diversi. Valori più alti suggeriscono Wilms e valori più bassi indicano neuroblastoma. Sebbene utile, questo dovrà essere confermato con ulteriori studi prima che possa essere considerato un indicatore affidabile.

Terapia medica

Il trattamento del tumore di Wilms è di solito nefrectomia seguita da chemioterapia sistemica, ma alcuni protocolli iniziano prima la chemioterapia e successivamente eseguono la nefrectomia. Il rene opposto può essere esplorato per garantire che il cancro non si sia diffuso, sebbene ciò non sia necessario per i tumori in stadio basso con istologia favorevole se l’imaging è negativo. I linfonodi intorno all’aorta vengono campionati per la stadiazione e per migliorare la sopravvivenza. Non vi è alcuna apparente differenza significativa in termini di morbilità a breve termine, mortalità fino a tre anni, tasso di riammissione ospedaliera o stato del margine chirurgico tra la chirurgia tradizionale a cielo aperto e le tecniche mininvasive. La chirurgia a cielo aperto, tuttavia, fornisce in genere più linfonodi nel campione chirurgico.

Le biopsie di routine non sono raccomandate tranne che in circostanze insolite poiché una biopsia aumenta automaticamente la stadiazione del tumore allo stadio III. Questa fase richiede radioterapia e chemioterapia. La radioterapia postoperatoria può essere o meno somministrata a seconda dell’istologia del tumore e dell’entità della diffusione. Per i pazienti senza metastasi che riceveranno radiazioni, l’inizio della terapia entro 14 giorni dall’intervento sembra migliorare la sopravvivenza globale. La chemioterapia di combinazione viene solitamente somministrata per malattie più aggressive. La chemioterapia iniziale di solito include vincristina e dactinomicina. Vengono utilizzati anche doxorubicina, ciclofosfamide, etoposide e carboplatino. Nei bambini con malattia bilaterale, la nefrectomia immediata non viene eseguita.

Alcuni esperti tentano la chemioterapia ad alte dosi per uccidere le cellule tumorali e, si spera, salvare il rene. La nefrectomia bilaterale impone immediatamente la dialisi, quindi vengono compiuti tutti gli sforzi per salvare i reni. Sono necessarie biopsie ripetute per determinare se il tumore sta rispondendo alla terapia. La chirurgia con risparmio del nefrone può essere eseguita in casi selezionati. I pazienti che ricadono dopo la terapia combinata iniziale tendono ad avere una prognosi peggiore rispetto ai pazienti Wilms scoperti di recente. La malattia veno-occlusiva epatica può verificarsi in pazienti in terapia per Wilms. È caratterizzata da dolore al quadrante superiore destro associato a ittero, ascite, aumento di peso e / o epatomegalia. Il trattamento per la malattia veno-occlusiva epatica è principalmente di supporto.

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale del tumore di Wilms può essere complicata.

  • Mentre Wilms è il più comune tumore renale infantile, il secondo più comune è il sarcoma renale a cellule chiare. La prognosi non è buona come quella di Wilms in quanto ha tassi di mortalità e ricaduta più elevati. Spesso metastatizza all’osso. L’aspetto istologico a volte può essere simile a quello di Wilms, il che può portare a una diagnosi errata.
  • I tumori renali rabdoidi sono altamente maligni e sono più spesso visti prima dei due anni e quasi mai nei bambini di età superiore ai cinque anni. È spesso ampiamente metastatico al momento della presentazione iniziale e ha una prognosi molto sfavorevole con un tasso di mortalità dell’80% entro un anno dalla diagnosi.
  • Il nefroma mesoblastico congenito si riscontra tipicamente nel primo anno di vita, il più delle volte mediante ecografia. L’ipertensione e livelli elevati di renina di solito lo accompagnano.
  • Il carcinoma a cellule renali è raro nel gruppo di età pediatrica. Tuttavia, quando presente, è spesso in una fase più avanzata rispetto agli adulti. I pazienti con neuroblastoma che sono post-radioterapia e post-chemioterapia sono a maggior rischio.
  • Il carcinoma midollare renale è un tumore molto aggressivo e pericoloso che si riscontra quasi esclusivamente in soggetti con anemia falciforme, di solito tratto. Tende ad essere altamente invasivo a livello locale e metastatizza precocemente.

Stadiazione e prognosi

Lo stadio I indica che il tumore era completamente contenuto nel rene senza rotture o fuoriuscite al di fuori della capsula renale e nessuna invasione vascolare. Questa fase rappresenta dal 40% al 45% di tutti i tumori di Wilms. Lo stadio II sarebbe un tumore che è cresciuto al di fuori del rene in una certa misura, ad esempio nel tessuto adiposo circostante. Di solito, il tumore sarebbe completamente rimovibile chirurgicamente ei linfonodi regionali sono negativi. Circa il 20% di tutti i tumori di Wilms si trova in questa fase. Lo stadio III comprende dal 20% al 25% circa di tutti i tumori di Wilms e indica un tumore che non può essere completamente rimosso chirurgicamente come il seguente:

  • Il cancro si è diffuso ai linfonodi regionali ma non a nodi più distanti, come nel torace
  • Il cancro è cresciuto nelle strutture vitali vicine, quindi non è stato possibile rimuoverlo completamente chirurgicamente
  • I depositi del tumore (protesi tumorali) si trovano nel peritoneo o vi sono margini chirurgici positivi
  • Le cellule tumorali sono state accidentalmente “versate” nella cavità addominale durante l’intervento chirurgico
  • Il tumore è stato rimosso chirurgicamente in pezzi separati; come un pezzo dal rene e un altro dalla ghiandola surrenale
  • È stata eseguita una biopsia renale del tumore prima che fosse rimosso chirurgicamente I tumori allo stadio IV sono quelli che si sono diffusi attraverso il sistema vascolare a organi distanti come i polmoni, il fegato, il cervello o le ossa o ai linfonodi distanti. Questi rappresentano circa il 10% di tutti i tumori di Wilms.

Lo stadio V sono quei casi in cui entrambi i reni sono coinvolti con il tumore al momento della diagnosi iniziale. Circa il 5% di tutti i tumori di Wilms si trova in questa fase. È necessaria anche la stadiazione individuale di ciascuna unità renale. Prognosi La prognosi varia in base allo stadio del tumore e all’istologia. L’istologia favorevole ha tassi di sopravvivenza dal 99% all’86% mentre la sopravvivenza istologica sfavorevole varia dall’84% al 38% a seconda dello stadio. L’insufficienza renale allo stadio terminale si verifica in circa l’1% dei pazienti; di solito a causa di tumori bilaterali metacroni.

Una prognosi peggiore è associata alle seguenti caratteristiche:

  • Istologia anaplastica nei tumori da stadio II a IV
  • L’anaplasia diffusa è peggiore di quella focale
  • Perdita di eterozigosi sui cromosomi 1p, 1q, 11p15 e 16q o presenza di TP53
  • Stadio superiore (la maggior parte dei tumori epiteliali predominanti è allo stadio I; la maggior parte dei tumori predominanti del blastema è allo stadio III e IV)
  • Età superiore a due anni
  • Maggiore densità linfonodale positiva
  • Grandi dimensioni del tumore
  • Anche piccoli focolai tumorali possono essere associati a una prognosi peggiore a causa della resistenza alla chemioterapia

Sopravvivenza e sequele

La sopravvivenza odierna dei pazienti dopo aver subito il trattamento è compresa tra l’80% e il 90%. L’aggiunta di radiazioni ha fatto una differenza significativa nella sopravvivenza rispetto all’uso della sola chirurgia. Il principale problema di ricerca oggi a Wilms è quello di sviluppare modi per prevenire la tossicità del farmaco associata alla chemioterapia di combinazione. La maggior parte dei bambini può vivere una vita normale con un solo rene. Da notare, studi recenti indicano che nelle donne che sopravvivono c’è un aumentato rischio di sviluppare un cancro al seno invasivo in tenera età (inferiore ai 40 anni). Questo rischio era più alto nelle donne che erano state precedentemente trattate con radiazioni toraciche. I pazienti con istologia anaplastica affrontano un rischio ricorrente di circa il 50%. Anche i pazienti con caratteristiche istologiche a basso rischio possono aspettarsi un tasso di recidiva del 15%.

C’è qualche controversia sul potenziale per una biopsia renale di diffondere la malattia o aumentare il rischio di recidiva locale, ma questo non è stato ancora determinato in modo definitivo. Quando si riscontra una recidiva, il più delle volte colpisce i polmoni e di solito è precoce; il più delle volte entro due anni dalla scoperta iniziale del tumore. Esiste anche il rischio di sviluppo ritardato di Wilms nel rene controlaterale che si riscontra in circa l’1% dei pazienti, di solito entro due anni dalla scoperta iniziale del tumore di Wilms nel rene originale. Si pensa che ciò sia dovuto a persistenti resti nefrogeni focali nel rene controlaterale. Circa il 15% dei pazienti con Wilms è a rischio di recidiva. La maggior parte di questi si troverà entro i primi 2 anni dall’intervento.

Il DNA del tumore circolante può rivelarsi un utile strumento diagnostico nella diagnosi di tumori pediatrici come Wilms, ma è ancora in fase di sperimentazione. Nuovi farmaci chemioterapici sembrano promettenti come topotecan e irinotecan, mentre i trapianti di cellule staminali e le terapie mirate rappresentano nuovi promettenti approcci al trattamento del tumore di Wilms. Si stanno sviluppando nuovi approcci per coloro che inizialmente non rispondono bene al trattamento. Il tumore di Wilms bilaterale può essere particolarmente impegnativo e richiede uno stretto coordinamento tra oncologi, pediatri, infermieri, operatori sanitari di base, radiologi e chirurghi nella tempistica e nell’attuazione della chemioterapia neoadiuvante con chirurgia bilaterale con risparmio di nefroni o nefrectomie.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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